2) CYP2C19 (+)
3) CYP1A2
4) CYP2D6
Омепразол подвергается интенсивной биотрансформации в печени, и ведущую роль в этом процессе играет изофермент CYP2C19 системы цитохрома P450. Основной путь превращения связан с гидроксилированием препарата с образованием неактивных метаболитов. Дополнительный вклад вносит CYP3A4, однако именно активность CYP2C19 в наибольшей степени определяет индивидуальную фармакокинетику омепразола.
Генетический полиморфизм CYP2C19 обусловливает различия между медленными, нормальными, быстрыми и ультрабыстрыми метаболизаторами. При сниженной активности фермента увеличиваются площадь под фармакокинетической кривой и продолжительность кислотосупрессивного действия омепразола; при высокой активности возможны недостаточная экспозиция и снижение эффективности терапии. Поэтому при выборе дозы и оценке ответа на лечение необходимо учитывать сопутствующие препараты и индивидуальные особенности метаболизма.
Ингибиторы CYP2C19, включая флувоксамин, флуконазол и вориконазол, способны повышать концентрацию омепразола, тогда как индукторы фермента, например рифампицин и препараты зверобоя, могут уменьшать его экспозицию. Сам омепразол также ингибирует CYP2C19, что имеет клиническое значение при одновременном назначении клопидогрела, активная форма которого образуется при участии этого фермента.
| Фермент или фенотип | Роль в метаболизме омепразола | Клиническое значение |
|---|---|---|
| CYP2C19 | Основной путь метаболизма; образование гидроксилированных метаболитов | Определяет большую часть межиндивидуальных различий в эффективности и экспозиции препарата |
| CYP3A4 | Вторичный путь биотрансформации; образование омепразолсульфона | Вклад возрастает при сниженной активности CYP2C19 или лекарственном взаимодействии |
| Медленный метаболизатор CYP2C19 | Генетически сниженная активность фермента | Повышенные концентрация и продолжительность кислотосупрессии; возрастает риск нежелательных реакций |
| Нормальный метаболизатор CYP2C19 | Ожидаемая активность фермента | Стандартная доза обычно обеспечивает прогнозируемый терапевтический эффект |
| Быстрый или ультрабыстрый метаболизатор CYP2C19 | Повышенная скорость превращения препарата | Снижение экспозиции и вероятность недостаточного контроля кислотозависимых симптомов |
| Ингибиторы CYP2C19 | Замедляют печеночный клиренс омепразола | Могут увеличивать его концентрацию и усиливать или пролонгировать действие |
| CYP2B6, CYP1A2 и CYP2D6 | Не относятся к основным путям метаболизма омепразола | Их участие не объясняет типичные различия фармакокинетики препарата |
Фармакогенетическое исследование CYP2C19 обычно не требуется рутинно, но может рассматриваться при резистентности к терапии или выраженных лекарственных взаимодействиях. При недостаточном клиническом ответе оценивают приверженность, время приема препарата, наличие инфекции Helicobacter pylori и препараты-индукторы ферментов. В отдельных случаях целесообразен переход на ингибитор протонной помпы, менее зависимый от CYP2C19, например рабепразол. Таким образом, принадлежность омепразола к субстратам преимущественно CYP2C19 имеет непосредственное значение для персонализации кислотосупрессивной терапии.