2) снижение концентрации лекарств в плазме крови, уменьшение Т1/2
3) увеличение связывания препаратов с белками плазмы
4) уменьшение биодоступности пероральных препаратов
При снижении функции почек уменьшается клиренс лекарственных средств, выводящихся преимущественно с мочой в неизменённом виде. Это связано с уменьшением скорости клубочковой фильтрации, нарушением канальцевой секреции и изменением реабсорбции. В результате препарат и его активные метаболиты накапливаются, поэтому повышается их концентрация в плазме и возрастает риск дозозависимой токсичности.
Период полувыведения определяется соотношением объёма распределения и общего клиренса: T1/2 = 0,693 × Vd / Cl. При почечной недостаточности снижение клиренса приводит к увеличению T1/2, достижению более высокой равновесной концентрации и удлинению времени выведения препарата. Наиболее выражен этот эффект для аминогликозидов, ванкомицина, лития, дигоксина и ряда прямых пероральных антикоагулянтов.
Почечная патология также изменяет фармакокинетику косвенно: уремические токсины и гипоальбуминемия обычно уменьшают связывание препаратов с белками плазмы, повышая свободную, фармакологически активную фракцию. Биодоступность лекарств при приёме внутрь не имеет единого направления изменения и зависит от моторики и кровотока желудочно-кишечного тракта, активности ферментов и транспортёров; поэтому её уменьшение не является универсальным признаком почечной недостаточности.
| Фармакокинетический процесс | Изменение при почечной недостаточности | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Клубочковая фильтрация | Снижение при уменьшении СКФ | Замедление выведения свободной фракции препаратов, фильтрующихся через клубочки |
| Канальцевая секреция | Ослабление активного транспорта лекарств и метаболитов | Накопление препаратов, экскретируемых преимущественно путём секреции |
| Канальцевая реабсорбция | Изменение зависит от свойств препарата, рН мочи и скорости мочотока | Может изменяться конечная скорость экскреции, особенно для слабых кислот и оснований |
| Общий системный клиренс | Снижение почечного, а иногда и внепочечного клиренса | Повышение плазменной концентрации и увеличение периода полувыведения |
| Связывание с белками плазмы | Чаще уменьшается из-за уремических токсинов и гипоальбуминемии | Увеличение свободной фракции может усиливать эффект и токсичность при неизменной общей концентрации |
| Биотрансформация | Возможное снижение печёночного метаболизма и активности транспортёров | Дополнительное замедление элиминации препаратов, даже если они выводятся не только почками |
| Дозирование | Требуется коррекция по СКФ или клиренсу креатинина | Применяют уменьшение разовой дозы, увеличение интервала или терапевтический лекарственный мониторинг |
Для оценки выраженности нарушения используют расчётную скорость клубочковой фильтрации, а в ряде инструкций — расчётный клиренс креатинина. Особенно важна коррекция терапии для препаратов с узким терапевтическим диапазоном, когда небольшое повышение концентрации вызывает токсический эффект. При возможности контролируют концентрацию лекарства или его фармакодинамический показатель, например МНО для варфарина или анти-Ха-активность для отдельных антикоагулянтов. При проведении гемодиализа дополнительно учитывают молекулярную массу, объём распределения, степень связывания с белками и необходимость постдиализного введения.