2) зависит от уровня АСТ и АЛТ
3) выраженный
4) зависит от клиренса креатинина
Трамадол метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2D6 с образованием O-десметилтрамадола (M1) — активного метаболита, обладающего значительно большей аффинностью к μ-опиоидным рецепторам, чем исходное вещество. У пациентов с фенотипом медленного метаболизатора активность CYP2D6 снижена, поэтому образование M1 ограничено и опиоидный компонент анальгезии существенно ослабляется. Сохраняющееся влияние исходного трамадола на обратный захват серотонина и норадреналина не обеспечивает полноценного обезболивания, поэтому эффект обычно оценивают как недостаточный.
Генотип CYP2D6 определяет метаболический фенотип пациента и является ключевым фармакогенетическим фактором ответа на трамадол. Уровни АСТ и АЛТ характеризуют повреждение клеток печени, но не отражают активность конкретной изоформы CYP2D6; клиренс креатинина влияет главным образом на выведение трамадола и его метаболитов, а не на генетически обусловленное превращение препарата. При слабом ответе у медленного метаболизатора предпочтительно выбрать анальгетик, действие которого не зависит от CYP2D6, а не увеличивать дозу трамадола.
| Фенотип CYP2D6 | Активность фермента | Образование M1 | Ожидаемый эффект трамадола | Клиническая тактика |
|---|---|---|---|---|
| Ультрабыстрый метаболизатор | Значительно повышена | Усилено | Высокий риск чрезмерной опиоидной реакции, включая угнетение дыхания | Избегать трамадола; выбрать альтернативный препарат |
| Нормальный метаболизатор | Ожидаемая | Соответствует терапевтическому диапазону | Обычный анальгетический ответ при правильном дозировании | Стандартное применение с учетом противопоказаний и факторов риска |
| Промежуточный метаболизатор | Снижена | Умеренно снижено | Возможна недостаточная анальгезия | Оценить эффективность; при необходимости перейти на альтернативный анальгетик |
| Медленный метаболизатор | Минимальная или отсутствующая | Существенно снижено | Недостаточный обезболивающий эффект | Не повышать дозу без показаний; предпочтителен препарат, не зависящий от CYP2D6 |
| Фенокопирование медленного метаболизма | Генетически нормальная, но функционально подавленная | Снижено под влиянием ингибиторов CYP2D6 | Ослабление эффекта, сходное с таковым у медленного метаболизатора | Учитывать пароксетин, флуоксетин, бупропион, хинидин и другие ингибиторы CYP2D6 |
| Тяжелая печеночная или почечная недостаточность | Изменяется метаболизм или выведение препарата | Возможна кумуляция метаболитов | Повышается вариабельность эффективности и токсичности | Корректировать режим дозирования по функции органов; это не заменяет фармакогенетическую оценку |
Результат генотипирования следует интерпретировать вместе с сопутствующей терапией, поскольку ингибиторы CYP2D6 способны вызвать функциональное превращение нормального метаболизатора в медленного . Недостаточный эффект трамадола у такого пациента не является основанием для автоматического увеличения дозы: возрастает риск нежелательных серотонинергических и других токсических реакций без гарантии адекватной анальгезии. При выборе альтернативы учитывают характер боли, функцию печени и почек, риск угнетения дыхания и лекарственные взаимодействия.