2) среднетерапевтическую дозу лекарственного средства
3) минимальную дозу лекарственного средства (+)
4) максимальную дозу лекарственного средства
Генотип медленного метаболизатора (poor metabolizer, PM) указывает на резко сниженную активность соответствующего фермента биотрансформации. Если лекарственное средство является фармакологически активным в исходной форме и инактивируется этим ферментом, его клиренс уменьшается, период полувыведения увеличивается, а концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация–время возрастают. Поэтому стандартная или максимальная доза может привести к кумуляции и дозозависимым нежелательным реакциям; предпочтительно начинать лечение с минимальной эффективной дозы и при необходимости титровать её под клиническим и лабораторным контролем.
Выбор дозы определяется не только возрастом, но и фармакогенетическим профилем, функцией печени и почек, лекарственными взаимодействиями и терапевтическим диапазоном препарата. Особенно важен этот принцип для лекарственных средств с узким терапевтическим окном, при применении которых небольшое увеличение экспозиции способно вызвать токсичность. При назначении пролекарства ситуация может быть обратной: снижение активности фермента уменьшает образование активного метаболита и эффективность терапии, поэтому в таких случаях предпочтительны альтернативный препарат или специальная схема, предусмотренная клиническими рекомендациями.
| Фармакогенетический фенотип | Активность фермента | Экспозиция активного лекарственного средства | Общий подход к терапии | Основной риск |
|---|---|---|---|---|
| Медленный метаболизатор (PM) | Резко снижена или отсутствует | Повышена, клиренс снижен | Минимальная начальная доза либо препарат, не зависящий от данного фермента | Кумуляция и токсичность |
| Промежуточный метаболизатор (IM) | Снижена | Умеренно повышена | Снижение начальной дозы или более медленная титрация | Усиление фармакологических и побочных эффектов |
| Нормальный метаболизатор (NM) | Обычная | Ожидаемая при стандартной дозе | Стандартный режим с учётом клинического ответа | Обычные для препарата риски |
| Быстрый метаболизатор (RM) | Повышена | Снижена для активного препарата | Может потребоваться увеличение дозы или сокращение интервала, если это разрешено инструкцией | Недостаточная эффективность |
| Ультрабыстрый метаболизатор (UM) | Значительно повышена | Существенно снижена для активного препарата | Предпочтительно выбрать альтернативное лекарственное средство | Терапевтическая неэффективность |
| Пролекарство у PM | Недостаточна активация | Активный метаболит образуется в малом количестве | Не увеличивать дозу автоматически; рассмотреть альтернативу и контролировать эффект | Отсутствие или ослабление терапевтического ответа |
Фармакогенетический результат следует интерпретировать совместно с характеристиками конкретного препарата и направлением метаболического пути. При возможности используют терапевтический лекарственный мониторинг, оценивая концентрацию препарата или метаболита и клинический эффект. Ингибиторы фермента, заболевания печени и другие факторы могут вызвать фенокопирование медленного метаболизма даже при генетически нормальном фенотипе. Таким образом, минимальная доза является безопасной стартовой стратегией для активного лекарственного средства, метаболизируемого соответствующим ферментом, но окончательная схема требует индивидуальной коррекции.