2) 4
3) 5 (+)
4) 2
Верный ответ — 5 периодов полувыведения. При многократном введении препарата в постоянной дозе или при непрерывной инфузии его концентрация постепенно увеличивается до равновесного состояния (steady state). В этот момент средняя скорость поступления лекарственного вещества в системный кровоток становится равной средней скорости его элиминации, поэтому дальнейшего систематического накопления не происходит. Для препаратов с линейной фармакокинетикой первого порядка практически равновесная концентрация обычно достигается через 4–5 периодов полувыведения.
Накопление происходит экспоненциально: после каждого периода полувыведения сохраняется половина разницы между текущей концентрацией и расчетной равновесной концентрацией. Доля достигнутого равновесного уровня определяется формулой: 1 − (1/2)n, где n — число периодов полувыведения. Через пять периодов достигается 96,875% расчетной равновесной концентрации, что клинически считается достаточным приближением к плато.
Через два периода полувыведения концентрация составляет только 75% равновесной, а через четыре — 93,75%; этого иногда достаточно для ориентировочной оценки, но стандартное правило использует пять периодов, обеспечивающих уровень около 97%. Абсолютное математическое равновесие достигается лишь асимптотически, поэтому в клинической фармакологии применяют понятие практически достигнутого равновесного состояния.
| Число периодов полувыведения | Доля от равновесной концентрации | Оставшееся отклонение от Css | Клиническая интерпретация |
|---|---|---|---|
| 1 | 50% | 50% | Начальная стадия накопления; концентрация существенно ниже целевого плато |
| 2 | 75% | 25% | Равновесие не достигнуто, возможна недооценка эффективности и экспозиции |
| 3 | 87,5% | 12,5% | Концентрация приближается к стационарной, но накопление остается значимым |
| 4 | 93,75% | 6,25% | Состояние близко к равновесному, допустимо для предварительной оценки |
| 5 | 96,875% | 3,125% | Практически достигнутое равновесное состояние; стандартный экзаменационный критерий |
| 6 | 98,44% | 1,56% | Дополнительное ожидание обычно не меняет клиническую оценку существенно |
Правило пяти периодов применимо прежде всего к препаратам с линейной и стабильной фармакокинетикой. Время достижения равновесия определяется периодом полувыведения, а не величиной поддерживающей дозы, хотя доза влияет на уровень Css. При нелинейной элиминации, наличии активных метаболитов, аутоиндукции ферментов или изменении функции печени и почек сроки могут отличаться. Терапевтический лекарственный мониторинг обычно проводят после достижения равновесия, особенно у препаратов с узким терапевтическим диапазоном.