2) хронической токсичности на животных
3) острой и хронической токсичности на человеке
4) канцерогенности и мутагенности на животных (+)
Специфическая токсичность изучает отдельные, наиболее значимые для долгосрочной безопасности эффекты лекарственного вещества, которые не сводятся к общей оценке повреждения органов при однократном или длительном воздействии. К этой группе относятся прежде всего генотоксичность, мутагенность и канцерогенность; в расширенных программах также оценивают репродуктивную токсичность, эмбриофетальное развитие и иммунную токсичность. Поэтому из представленных формулировок наиболее точной является оценка канцерогенного и мутагенного действия в доклинических исследованиях.
Мутагенность связана с повреждением генетического материала: возникновением генных мутаций, хромосомных аберраций или нарушением числа хромосом. Канцерогенность характеризуется способностью вещества инициировать или促ствовать опухолевой трансформации клеток; основными критериями служат увеличение частоты опухолей, сокращение латентного периода, появление редких опухолей и наличие дозозависимого эффекта. Такие исследования выполняют преимущественно на животных моделях и дополняют валидированными тестами in vitro, поскольку намеренное изучение канцерогенности или мутагенности у человека недопустимо по этическим причинам.
| Направление оценки | Основная цель | Ключевые показатели |
|---|---|---|
| Острая токсичность | Определение непосредственного повреждающего действия после однократного или кратковременного введения | Летальность, клинические признаки, поражение органов, ориентировочная токсическая доза |
| Подострая и хроническая токсичность | Выявление системных эффектов при повторном воздействии | Изменения массы тела, гематологических и биохимических показателей, морфология органов, зависимость от дозы и длительности |
| Мутагенность и генотоксичность | Оценка повреждения ДНК и хромосомного аппарата клетки | Генные мутации, хромосомные аберрации, микроядерный тест, разрывы ДНК |
| Канцерогенность | Выявление способности вещества вызывать или ускорять развитие опухолей | Частота и спектр новообразований, латентный период, дозозависимость, предопухолевые изменения |
| Репродуктивная токсичность | Оценка влияния на фертильность, беременность и потомство | Нарушение репродуктивной функции, эмбриотоксичность, фетотоксичность, тератогенные эффекты |
| Иммунотоксичность | Определение подавления или патологической активации иммунной системы | Изменение клеточного состава крови, иммунного ответа, признаки иммунодефицита или гиперчувствительности |
| Клиническая фармаконадзорная оценка | Выявление редких и отсроченных токсических реакций после регистрации препарата | Спонтанные сообщения, сигналы безопасности, эпидемиологические данные, анализ соотношения польза–риск |
Общая токсичность характеризует преимущественно дозолимитирующее повреждение организма, тогда как специфическая направлена на отдельные опасные конечные точки. Особое значение имеет генотоксичность, поскольку повреждение ДНК может быть связано не только с наследуемыми мутациями, но и с последующей опухолевой трансформацией клеток. Результаты доклинических исследований используются для определения дальнейшей программы клинических испытаний, мер предосторожности и показаний к долгосрочному мониторингу безопасности. Выявление канцерогенного или мутагенного потенциала может стать основанием для ограничения применения препарата либо отказа в его регистрации.