2) уменьшение содержания в организме не связанной с белками плазмы части препарата
3) снижение степени абсорбции лекарственных средств
4) снижение биодоступности
При циррозе печени снижается синтез альбумина — основного переносчика многих лекарственных средств в плазме. Кроме уменьшения концентрации альбумина, изменяются его структура и сродство к участкам связывания, а также возрастает конкуренция со стороны эндогенных веществ, накапливающихся при печёночной недостаточности. Поэтому доля препарата, находящаяся в свободном, то есть не связанном с белками плазмы состоянии, увеличивается.
Свободная фракция определяет фармакологическую активность, способность препарата проникать в ткани и подвергаться метаболизму и элиминации. Для высокосвязанных с альбумином лекарственных средств, например варфарина, фенитоина, диазепама и некоторых противовоспалительных препаратов, это повышает риск усиления эффекта и токсичности даже при нормальной или сниженной общей концентрации в плазме. Наиболее опасно такое изменение для препаратов с узким терапевтическим диапазоном, поскольку стандартное определение общей концентрации может недооценивать активную свободную часть.
Цирроз также способен изменять печёночный клиренс и пресистемный метаболизм, однако эти процессы не означают обязательного снижения абсорбции или биодоступности. Напротив, при уменьшении эффекта первого прохождения биодоступность ряда препаратов может увеличиваться. Тактика дозирования должна учитывать степень печёночной недостаточности, выраженность гипоальбуминемии, характер связывания препарата и, при возможности, результаты мониторинга свободной концентрации.
| Изменение при циррозе | Механизм | Фармакокинетическое последствие | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Гипоальбуминемия | Снижение синтеза альбумина в печени | Увеличение свободной фракции кислых и нейтральных препаратов | Риск усиления фармакологического и токсического действия |
| Изменение сродства альбумина к лекарству | Структурные изменения белка и изменение его связывающих центров | Ослабление белкового связывания независимо от абсолютного уровня альбумина | Общая концентрация может не отражать активную концентрацию |
| Накопление эндогенных лигандов | Гипербилирубинемия, уремические токсины и другие метаболиты конкурируют за белковые участки | Вытеснение препарата из комплекса с альбумином | Особенно важно при назначении варфарина, фенитоина и других высокосвязанных средств |
| Снижение печёночного клиренса | Уменьшение функциональной массы гепатоцитов и активности ферментов биотрансформации | Замедление элиминации, увеличение периода полувыведения | Требуется снижение дозы или увеличение интервала введения для препаратов с низким терапевтическим индексом |
| Ослабление эффекта первого прохождения | Портосистемное шунтирование и снижение печёночной экстракции | Повышение системной биодоступности препаратов с выраженным пресистемным метаболизмом | Пероральная доза может нуждаться в уменьшении, даже если абсорбция кишечником не нарушена |
| Изменение объёма распределения | Асцит, периферические отёки и перераспределение жидкости между компартментами | Непредсказуемое изменение концентрации гидрофильных и липофильных препаратов | Необходимы осторожная титрация дозы и клинический контроль ответа |
Таким образом, ключевым основанием для выбора отмеченного ответа является нарушение белкового связывания лекарств на фоне гипоальбуминемии и качественных изменений альбумина. Увеличение свободной фракции не всегда сопровождается ростом общей концентрации препарата, но именно она определяет доступность лекарственного вещества для рецепторов и органов элиминации. При циррозе дозу следует подбирать по клиническому эффекту, признакам токсичности и, для отдельных препаратов, по концентрации свободной фракции.