2) Коудена
3) Марфана
4) Линча (+)
Наследственный неполипозный колоректальный рак — историческое название синдрома Линча, наиболее распространённого наследственного синдрома предрасположенности к колоректальному раку. Его основу составляют герминальные патогенные варианты генов системы репарации неспаренных оснований ДНК (MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2; сходный фенотип может быть обусловлен делецией участка EPCAM. Наследование обычно аутосомно-доминантное, а опухоли характеризуются микросателлитной нестабильностью (MSI) и утратой экспрессии соответствующего белка MMR.
Для синдрома Линча типичны раннее развитие рака преимущественно правых отделов ободочной кишки, синхронные и метахронные опухоли, а также повышенный риск рака эндометрия, яичников, желудка, тонкой кишки, мочевых путей и некоторых других органов. В отличие от семейного аденоматозного полипоза, выраженный множественный полипоз обычно отсутствует. Диагностический поиск включает иммуногистохимическое исследование белков MMR или тестирование опухоли на MSI с последующим подтверждением герминального патогенного варианта методом молекулярно-генетического анализа.
Клинически синдром может быть заподозрен по пересмотренным Бетесдским критериям или Амстердамским критериям II, учитывающим возраст манифестации, наличие опухолей спектра Линча и семейный анамнез. Выявление синдрома имеет значение не только для лечения пациента, но и для каскадного обследования родственников первой степени родства и организации пожизненного онкологического наблюдения.
| Синдром или диагностический признак | Основные гены/механизм | Характерные проявления | Отличительные признаки |
|---|---|---|---|
| Синдром Линча | Герминальные варианты MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, делеция EPCAM; дефект MMR | Колоректальный рак в относительно молодом возрасте, опухоли эндометрия и других органов | MSI-высокий фенотип, утрата белков MMR при иммуногистохимии; выраженный полипоз обычно отсутствует |
| Семейный аденоматозный полипоз, вариант Гарднера | Патогенный вариант APC; нарушение Wnt-сигналинга | Сотни и тысячи аденоматозных полипов толстой кишки, ранний колоректальный рак | Остеомы, эпидермальные кисты, десмоидные опухоли; полипоз выражен |
| Синдром Коудена | Патогенный вариант PTEN; гамартоматозный опухолевый синдром | Гамартоматозные полипы, поражения кожи и слизистых, повышенный риск рака молочной железы, щитовидной железы и эндометрия | Множественные трихиллемомы, макроцефалия и мукокожные проявления |
| Синдром Марфана | Патогенный вариант FBN1; дефект фибриллина-1 | Поражение аорты, пролапс митрального клапана, эктопия хрусталика, скелетные изменения | Не относится к наследственным синдромам колоректального рака и не характеризуется MMR-дефектом |
| Иммуногистохимический скрининг опухоли | Определение экспрессии MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6 | Выявление утраты одного или нескольких белков репарации | Позволяет выбрать дальнейшее герминальное тестирование; утрата MLH1 требует исключения спорадического метилирования промотора |
| Микросателлитная нестабильность | Накопление ошибок репликации при недостаточности MMR | MSI-high часто выявляется в опухолях, связанных с синдромом Линча | Является признаком опухоли, но сама по себе не доказывает наследственную природу заболевания |
Подтверждение синдрома Линча основано на выявлении патогенного герминального варианта, тогда как MSI и иммуногистохимическая утрата MMR-белков служат прежде всего методами отбора пациентов для генетического обследования. При подтверждённом диагнозе необходима регулярная колоноскопия с более короткими интервалами, чем в популяционном скрининге, а также оценка риска опухолей других органов. Обследование родственников позволяет выявить носителей мутации до развития клинически значимого рака.