2) гене APC
3) гене MLH1
4) гене MYH
Цетуксимаб — моноклональное антитело к рецептору эпидермального фактора роста EGFR. После активации EGFR сигнал передаётся через каскад RAS–RAF–MEK–ERK, регулирующий пролиферацию и выживание опухолевых клеток. При активирующей мутации в генах KRAS или NRAS белок RAS находится в постоянно активном состоянии, поэтому блокада EGFR не прекращает передачу сигнала и клинический эффект цетуксимаба, как правило, отсутствует.
Перед назначением анти-EGFR-терапии выполняют расширенное молекулярно-генетическое исследование генов KRAS и NRAS, включая экзоны 2, 3 и 4. Цетуксимаб рассматривается у пациентов с метастатическим колоректальным раком при отсутствии активирующих мутаций RAS, то есть при статусе RAS wild type; именно поэтому решающим является наличие или отсутствие мутации в генах RAS. Этот показатель является предиктивным биомаркером, поскольку непосредственно прогнозирует вероятность ответа на лечение.
Мутации APC имеют важное значение для инициации колоректального канцерогенеза и активации Wnt-сигналинга, но не определяют чувствительность к цетуксимабу. Дефицит MLH1 связан с нарушением репарации неспаренных оснований, микросателлитной нестабильностью и потенциальной чувствительностью к иммун checkpoint-ингибиторам. Изменения MYH (MUTYH) характеризуют дефект эксцизионной репарации оснований и наследственную предрасположенность к полипозу, но также не являются критерием отбора для анти-EGFR-терапии.
| Молекулярный статус | Биологическое значение | Значение для терапии цетуксимабом |
|---|---|---|
| RAS wild type | Отсутствуют активирующие мутации KRAS/NRAS в исследуемых экзонах | Необходимое условие для ожидаемой эффективности анти-EGFR-терапии |
| Мутация KRAS или NRAS | Конститутивная активация сигнального пути RAS–RAF–MEK–ERK | Первичная резистентность; цетуксимаб обычно не назначают |
| Мутация BRAF V600E | Активация нижележащего звена MAPK-каскада, неблагоприятный прогностический фактор | Требует отдельной оценки и выбора таргетной стратегии; не заменяет исследование RAS |
| Мутация APC | Нарушение регуляции Wnt-сигналинга, раннее событие канцерогенеза | Не используется как предиктивный критерий назначения цетуксимаба |
| Дефицит MLH1 / dMMR, MSI-H | Нарушение репарации неспаренных оснований и микросателлитная нестабильность | Влияет прежде всего на возможность иммунотерапии, а не на отбор по RAS |
| Мутация MUTYH (MYH) | Дефект эксцизионной репарации оснований, возможный признак наследственного полипозного синдрома | Имеет значение для генетического консультирования и наблюдения, но не определяет чувствительность к цетуксимабу |
Таким образом, ключевым условием назначения цетуксимаба является подтверждённый статус RAS wild type. Исследование проводят по опухолевому материалу методом ПЦР или NGS до начала анти-EGFR-терапии. Дополнительно учитывают локализацию первичной опухоли, статус BRAF, микросателлитную нестабильность, линию лечения и выбранную комбинацию с химиотерапией. Статус RAS отражает не только прогноз заболевания, но и вероятность терапевтического ответа на блокаду EGFR.