2) мутации сайта сплайнсинга
3) делеции и инсерции (+)
4) мутации сдвига рамки считывания
При семейном аденоматозном полипозе наиболее типичны герминальные мутации гена APC, локализованного на длинном плече 5-й хромосомы (5q22.2). Чаще всего это небольшие делеции и инсерции нуклеотидов, нарушающие структуру кодирующей последовательности. Такие изменения обычно вызывают сдвиг рамки считывания и появление преждевременного стоп-кодона, вследствие чего синтезируется укороченный, функционально неполноценный белок APC.
Белок APC участвует в регуляции сигнального пути Wnt и деградации β-катенина; его инактивация приводит к накоплению β-катенина, активации пролиферации эпителия и формированию множественных аденоматозных полипов толстой кишки. Поэтому вариант делеции и инсерции является наиболее точным: он обозначает частый тип первичного генетического дефекта, тогда как мутация сдвига рамки считывания представляет собой преимущественный функциональный результат подобных инсерционно-делеционных изменений. Нонсенс- и сплайсинговые мутации также встречаются, но составляют меньшую долю спектра патогенных вариантов APC.
| Тип изменения в гене APC | Молекулярный механизм | Основное последствие | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Небольшая делеция | Выпадение одного или нескольких нуклеотидов | Часто вызывает сдвиг рамки считывания и преждевременную терминацию трансляции | Один из наиболее распространённых вариантов при семейном аденоматозном полипозе |
| Небольшая инсерция | Вставка одного или нескольких нуклеотидов | Нарушение рамки считывания, образование укороченного белка APC | Приводит к потере опухолевой супрессорной функции гена |
| Мутация сдвига рамки считывания | Изменение группировки нуклеотидов при трансляции | Изменение аминокислотной последовательности и ранний стоп-кодон | Типичный функциональный эффект малых инсерций и делеций |
| Нонсенс-мутация | Замена нуклеотида с формированием стоп-кодона | Преждевременное прекращение синтеза белка APC | Патогенетически значима, но встречается реже малых инсерционно-делеционных изменений |
| Мутация сайта сплайсинга | Нарушение удаления интронов и соединения экзонов | Аберрантная матричная РНК и дефектный белок | Может приводить к пропуску экзона или сдвигу рамки считывания |
| Крупная делеция гена | Утрата части или всего локуса APC | Полное либо выраженное снижение экспрессии белка | Выявляется методами анализа числа копий, например MLPA |
| Миссенс-мутация | Замена нуклеотида с заменой одной аминокислоты | Функция APC может изменяться частично или незначительно | Для классического семейного аденоматозного полипоза менее характерна, чем усечивающие мутации |
Генетическое подтверждение заболевания проводят посредством секвенирования гена APC с добавлением методов выявления крупных делеций и дупликаций при отрицательном результате стандартного анализа. Клиническим признаком классического фенотипа служит развитие сотен и тысяч аденом толстой кишки, обычно начиная с подросткового или молодого возраста. Обнаружение патогенного варианта у пациента требует обследования родственников первой степени родства и организации пожизненного эндоскопического наблюдения. При выраженном полипозном поражении профилактическое хирургическое лечение рассматривается с учётом возраста, полипозной нагрузки и риска колоректального рака.