2) 71-80 (+)
3) 91-100
4) 31-40
Пожизненный риск развития колоректального рака при синдроме Линча традиционно оценивается примерно в 70–80%, поэтому правильным является диапазон 71–80%. Конкретная вероятность зависит от поражённого гена системы репарации неспаренных оснований ДНК (MMR), пола, возраста и семейного анамнеза. Наиболее высокий риск характерен для носителей патогенных вариантов MLH1 и MSH2; при вариантах MSH6 и особенно PMS2 он обычно ниже, что объясняет различия между современными оценками.
Синдром Линча наследуется аутосомно-доминантно и обусловлен герминальным дефектом генов MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 или делецией участка EPCAM, приводящей к инактивации MSH2. Нарушение MMR вызывает накопление ошибок репликации в микросателлитных последовательностях, формирование микросателлитной нестабильности высокой степени (MSI-H) и ускоренное развитие аденома–карцинома. Опухоли часто возникают в правых отделах ободочной кишки, развиваются в более молодом возрасте и могут быть синхронными или метахронными.
Для первичного выявления опухолей, вероятно связанных с синдромом Линча, применяют иммуногистохимическое исследование экспрессии белков MMR и/или тестирование MSI. Утрата экспрессии одного или пары белков помогает определить направление дальнейшего герминального генетического анализа; при изолированной потере MLH1 дополнительно исследуют метилирование промотора MLH1 и мутацию BRAF, чтобы отличить спорадический процесс от наследственного.
| Генетический вариант или ситуация | Особенности риска и диагностики |
|---|---|
| MLH1 | Один из наиболее частых генов синдрома Линча; высокий риск колоректального рака и рака эндометрия, часто выявляется потеря экспрессии MLH1 и PMS2. |
| MSH2 или делеция EPCAM | Высокий риск колоректального рака и опухолей вне кишечника; типична потеря экспрессии MSH2 и MSH6. |
| MSH6 | Риск колоректального рака обычно ниже и проявляется позже, особенно у мужчин; у женщин существенно повышается риск рака эндометрия. |
| PMS2 | Наиболее низкая пенетрантность среди основных генов синдрома Линча, однако риск остаётся выше популяционного и требует специализированного наблюдения. |
| Иммуногистохимия опухоли | Утрата экспрессии белков MMR указывает на дефект соответствующего гена; парная утрата MLH1/PMS2 или MSH2/MSH6 имеет диагностическое значение. |
| MSI-H в опухоли | Высокая микросателлитная нестабильность поддерживает наличие дефекта MMR, но сама по себе не доказывает наследственный синдром, поскольку встречается и при спорадическом раке. |
| Спорадическая MSI-H-опухоль | Чаще связана с соматическим метилированием промотора MLH1, нередко сопровождается мутацией BRAF и не означает герминального синдрома Линча. |
Высокая пенетрантность синдрома Линча определяет необходимость пожизненного эндоскопического наблюдения, обычно с раннего возраста и с сокращёнными интервалами между колоноскопиями. При подтверждённом носительстве обследование проводят также родственникам первой степени родства. Выявление MSI-H или дефицита MMR важно не только для установления наследственной природы заболевания, но и для выбора системной терапии, включая ингибиторы иммунных контрольных точек.