2) центромерами
3) теломерами (+)
4) R-бэндами
Белки шельтеринового комплекса специфически ассоциированы с теломерами — концевыми участками хромосом, содержащими тандемные повторы ДНК последовательности TTAGGG у человека. В состав комплекса входят TRF1, TRF2, POT1, TIN2, TPP1 и RAP1. TRF1 и TRF2 распознают двуцепочечную теломерную ДНК, а POT1 связывается с одноцепочечным 3′-выступом теломеры; остальные белки обеспечивают взаимодействие компонентов комплекса и регуляцию теломеразы.
Шельтерин формирует защитную структуру теломер, включая стабилизацию T-петли, и предотвращает ошибочное распознавание естественного конца хромосомы как двунитевого разрыва ДНК. Благодаря этому подавляются активация сигнальных путей ATM/ATR, репарация по типу негомологичного соединения концов, слияние хромосом и запуск клеточного ответа на повреждение ДНК. Комплекс также регулирует доступ теломеразы к теломерному 3′-концу и тем самым участвует в поддержании длины теломер.
| Компонент или структура | Основная мишень | Ключевая функция | Последствия нарушения |
|---|---|---|---|
| TRF1 | Двуцепочечные теломерные повторы | Регуляция длины теломер и репликации теломерной ДНК | Репликационный стресс и укорочение либо аномальное удлинение теломер |
| TRF2 | Двуцепочечный теломерный участок | Формирование и стабилизация T-петли, подавление ответа ATM и слияния концов хромосом | Дисфункция теломер, хромосомные фузии и геномная нестабильность |
| POT1 | Одноцепочечный 3′-выступ теломеры | Защита одноцепочечной ДНК и контроль активации ATR | Аномальный ответ на повреждение ДНК и нарушение регуляции теломеразы |
| TPP1 и TIN2 | Белковые взаимодействия внутри шельтерина | Связывание POT1 с комплексом, стабилизация шельтерина и рекрутирование теломеразы | Нарушение поддержания длины теломер и преждевременное клеточное старение |
| RAP1 | Комплекс с TRF2 на теломере | Дополнительная регуляция защиты теломер и геномной стабильности | Ослабление теломерной защиты при нарушении взаимодействия с TRF2 |
| Центромеры и хромосомные полосы G/R | Центромеры — кинетохорная область; G- и R-бэнды — цитогенетические паттерны окрашивания | Обеспечивают другие структурные или диагностические функции и не являются специфической мишенью шельтерина | Их изменения оцениваются методами цитогенетики, но не определяют локализацию шельтерина |
Таким образом, теломеры являются функциональными защитными колпачками хромосом, а шельтерин — их специализированной белковой системой защиты. Нарушения компонентов шельтерина лежат в основе теломерной дисфункции, которая может проявляться костномозговой недостаточностью, легочным фиброзом, преждевременным старением и предрасположенностью к опухолевому процессу. В лабораторной генетике состояние теломер и варианты генов шельтерина могут исследоваться при подозрении на теломерные синдромы.