2) миссенс замены
3) мутации сайтов сплайсинга (+)
4) нонсенс замены
Обоснование правильного ответа
Правильный ответ — мутации сайтов сплайсинга. При таких изменениях гена HBB нарушается удаление интронов и соединение экзонов при созревании пре-мРНК: могут активироваться криптические сайты сплайсинга или изменяться нормальные границы экзон–интрон. В результате синтезируется уменьшенное количество β-глобина и/или образуется аномальная, структурно нестабильная β-цепь.
Для аутосомно-доминантных форм важен не только дефицит β-глобина, но и повреждающее действие нестабильного продукта мутантного аллеля. Аномальный β-глобин может преципитировать в эритроидных клетках, вызывая неэффективный эритропоэз и внутриклеточное повреждение эритроцитов; поэтому клинически значимая талассемия развивается уже у гетерозиготы. При классической аутосомно-рецессивной β-талассемии заболевание обычно формируется при сочетании патогенных вариантов в двух аллелях HBB, а гетерозиготное носительство чаще сопровождается лишь микроцитозом или лёгкой анемией.
Диагностика включает общий анализ крови с выявлением микроцитоза и гипохромии, исследование фракций гемоглобина методом ВЭЖХ или электрофореза и молекулярный анализ HBB. Для β-талассемии характерно повышение HbA2, а содержание HbF может быть различным в зависимости от конкретного варианта. При подозрении на доминантный тип особенно информативны вертикальная передача признака в нескольких поколениях и обнаружение гетерозиготной мутации, нарушающей сплайсинг.
| Критерий | Аутосомно-доминантная β-талассемия | Аутосомно-рецессивная β-талассемия |
|---|---|---|
| Число клинически значимых аллелей | Обычно достаточно патогенного варианта в одном аллеле HBB | Как правило, патогенные варианты присутствуют в обоих аллелях |
| Характерный тип изменений | Часто мутации сайтов сплайсинга, приводящие к образованию аномальной или нестабильной β-цепи | Миссенс-, нонсенс-, сплайсинговые варианты, делеции и инсерции с утратой или снижением синтеза β-глобина |
| Основной механизм поражения | Сочетание недостаточного синтеза β-глобина с токсическим накоплением нестабильного продукта | Недостаточная продукция β-глобина вследствие выраженного дефекта одного или обоих аллелей |
| Тип наследования в родословной | Вертикальная передача; риск для каждого ребёнка больного гетерозиготного родителя составляет около 50% | Часто заболевание выявляется у сибсов при здоровых родителях-носителях; риск зависит от генотипов обоих родителей |
| Клиническая выраженность | От лёгкой анемии до β-талассемии интермедиа, несмотря на наличие одного изменённого аллеля | От минимальных проявлений при лёгких сочетаниях до тяжёлой трансфузионно-зависимой формы |
| Лабораторные признаки | Микроцитоз, гипохромия, повышение HbA2, вариабельное увеличение HbF; возможны признаки гемолиза | Микроцитоз и гипохромия, выраженность которых коррелирует с остаточной продукцией β-глобина; HbA2 и HbF изменены вариабельно |
Мутации сайтов сплайсинга следует интерпретировать с учётом их конкретного положения и влияния на остаточный синтез β-глобина. Для подтверждения патогенности могут потребоваться анализ транскрипта, семейное исследование и оценка соответствия генотипа клиническому фенотипу. Генетическое консультирование необходимо для расчёта риска повторения заболевания и выбора пренатальной или преимплантационной диагностики.