2) нарушение баланса дозы импринтированных генов по всему геному
3) нарушение баланса дозы импринтированных генов, локализованных на хромосомах, вовлеченных в однородительскую дисомию (+)
4) уменьшение числа копий импринтированных генов
Однородительская дисомия означает наличие обеих гомологичных хромосом или их участка, унаследованных от одного родителя. Импринтированные гены имеют родитель-специфическую экспрессию, закреплённую эпигенетическими метками, прежде всего профилями метилирования ДНК. Поэтому при получении двух материнских или двух отцовских копий нарушается соотношение активных и неактивных аллелей: возникает избыток или дефицит функциональной экспрессии импринтированных генов именно в области дисомии.
При этом общее число копий генов обычно не изменяется: две хромосомные копии сохраняются, поэтому однородительская дисомия не является классической деле20цией или дупликацией. Нарушение носит качественно-эпигенетический и локальный характер, а не распространяется на весь геном. Клинический эффект зависит от происхождения дисомии и конкретного импринтированного локуса: например, отцовская дисомия 15-й хромосомы может приводить к синдрому Ангельмана, материнская — к синдрому Прадера—Вилли.
| Ситуация | Механизм | Последствие для импринтинга | Диагностическое или клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Нормальное наследование | Одна материнская и одна отцовская копия | Сохраняется комплементарная экспрессия импринтированных генов | Родитель-специфический баланс дозы |
| Гетеродисомия | Две разные гомологичные хромосомы одного родителя вследствие нерасхождения в мейозе I | Обе копии несут одинаковый родительский тип эпигенетической маркировки | Возможен синдром нарушения импринтинга без увеличения числа копий |
| Изодисомия | Две копии одной хромосомы или участка вследствие нерасхождения в мейозе II либо постзиготической дупликации | Нарушается дозировка импринтированных генов | Дополнительно возможно выявление рецессивного заболевания при гомозиготности патогенного варианта |
| Отцовская дисомия 15-й хромосомы | Две копии региона 15q11-q13 имеют отцовский эпигенотип | Недостаточна материнская экспрессия UBE3A в нейронах | Один из механизмов синдрома Ангельмана |
| Материнская дисомия 15-й хромосомы | Две копии региона 15q11-q13 имеют материнский эпигенотип | Отсутствует нормальная экспрессия генов, активных с отцовской хромосомы | Один из механизмов синдрома Прадера—Вилли |
| Сегментарная отцовская дисомия 11p15 | Участок 11p15 представлен двумя отцовскими эпигенотипами | Повышается экспрессия IGF2 и снижается активность матерински экспрессируемых генов, включая CDKN1C | Характерна для ряда случаев синдрома Беквита—Видемана |
| Лабораторное подтверждение | Анализ метилирования, MLPA или метилчувствительная ПЦР; затем SNP- или STR-анализ с участием родителей | Определяется нарушение эпигенетического паттерна и родительское происхождение хромосом | Метилирование выявляет дефект импринтинга, а генотипирование дифференцирует дисомию, делецию и первичный эпимутационный дефект |
Фенотип при однородительской дисомии определяется не самим фактом наличия двух хромосом одного родителя, а локусом, его родительской активностью и мозаичностью нарушения. Сегментарная дисомия может проявляться преимущественно нарушением роста, нейроразвития или опухолевой предрасположенностью. Для синдромов Прадера—Вилли и Ангельмана исследование метилирования является ключевым первичным тестом, однако для установления именно однородительской дисомии необходим анализ родительского происхождения. Следовательно, правильным является указание на нарушение дозы импринтированных генов в вовлечённых хромосомных регионах, а не на изменение их общего числа или дисбаланс по всему геному.