2) моногенным (+)
3) комбинированным
4) мультигенным
Фенилкетонурия относится к моногенным наследственным заболеваниям, поскольку её основной причиной являются патогенные варианты одного гена — PAH, кодирующего фенилаланингидроксилазу. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно: клинические проявления возникают при наличии дефектных аллелей у обоих родителей. Различия в тяжести течения могут зависеть от конкретных вариантов PAH, остаточной активности фермента и модифицирующих факторов, но не изменяют моногенную природу болезни.
При дефиците фенилаланингидроксилазы нарушается превращение фенилаланина в тирозин; для этой реакции необходим кофактор тетрагидробиоптерин (BH4). В результате накапливается фенилаланин и его токсичные метаболиты, а образование тирозина снижается. Без лечения это приводит к поражению центральной нервной системы: задержке психомоторного развития, интеллектуальной недостаточности, судорогам, нарушениям поведения, гипопигментации кожи и волос, иногда появлению характерного мышиного запаха.
Диагноз устанавливают при стойком повышении концентрации фенилаланина в крови, выявленном обычно в рамках неонатального скрининга, с последующим подтверждением в венозной плазме и молекулярно-генетическим исследованием. Важно отличать классическую фенилкетонурию от дефектов обмена BH4, при которых может потребоваться иное лечение и наблюдение. Основой терапии служит пожизненное ограничение природного белка с применением специализированных смесей без фенилаланина; у части пациентов эффективен препарат BH4 — сапроптерин.
| Критерий | Характеристика | Диагностическое или клиническое значение |
|---|---|---|
| Тип наследования | Аутосомно-рецессивный | Больной обычно получает патогенный вариант PAH от каждого из двух здоровых родителей-носителей. |
| Генетическая основа | Патогенные варианты гена PAH | Подтверждают моногенную природу заболевания и позволяют проводить медико-генетическое консультирование. |
| Основной биохимический дефект | Недостаточность фенилаланингидроксилазы; нарушение превращения фенилаланина в тирозин | Формируется гиперфенилаланинемия и относительный дефицит тирозина. |
| Лабораторный признак | Стойкое повышение фенилаланина в сухом пятне крови или плазме | Гиперфенилаланинемией обычно считают уровень выше 120 мкмоль/л; степень повышения помогает оценить тяжесть ферментного дефекта. |
| Дифференциальная диагностика | Дефекты синтеза или регенерации BH4, транзиторная гиперфенилаланинемия, заболевания печени | Исследование птеринов и активности дифенилаланинредуктазных путей необходимо при подозрении на BH4-зависимую гиперфенилаланинемию. |
| Принцип лечения | Ограничение фенилаланина, специализированные аминокислотные смеси, контроль тирозина | Раннее начало диетотерапии предупреждает необратимое поражение мозга; при BH4-чувствительных вариантах возможен сапроптерин. |
Неонатальный скрининг имеет принципиальное значение, поскольку неврологические повреждения развиваются до появления очевидных клинических симптомов. Контроль концентрации фенилаланина проводят регулярно, особенно в раннем детстве, подростковом возрасте и во время беременности. Женщинам с фенилкетонурией необходим строгий метаболический контроль до зачатия и на протяжении беременности для профилактики эмбриофетопатии, связанной с высоким уровнем фенилаланина.