2) ламина (LMNA)
3) бетта-глобина (HBB)
4) 21-гидроксилазы (CYP21A2)
Правильный ответ — ген DMD, кодирующий дистрофин. Его генетический размер превышает 3 сантиморганида (сМ), поскольку локус занимает около 2,2–2,4 млн пар оснований и включает 79 экзонов; это один из крупнейших генов человека. Сантиморганид отражает генетическую, а не физическую длину участка: 1 сМ приблизительно соответствует частоте рекомбинации 1% между локусами, поэтому показатель зависит не только от размера ДНК, но и от интенсивности кРоссинговера в конкретной области хромосомы.
Мутации DMD вызывают мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера, наследуемые преимущественно Х-сцепленно-рецессивно. Для этого гена особенно характерны крупные делеции и дупликации, выявляемые методами MLPA или количественной ПЦР; небольшие варианты обнаруживают при секвенировании. При интерпретации делеции экзонов используют правило сохранения рамки считывания: нарушение рамки обычно соответствует более тяжелому фенотипу Дюшенна, тогда как сохраненная рамка чаще связана с фенотипом Беккера, хотя это правило не является абсолютным.
| Ген | Примерная физическая характеристика | Связь с генетическим размером | Основное клиническое значение |
|---|---|---|---|
| DMD | Около 2,2–2,4 Мб, 79 экзонов | Генетический интервал более 3 сМ; крупный локус с клинически значимой рекомбинацией | Мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера; часты делеции и дупликации экзонов |
| LMNA | Около 25 кб, 12 экзонов | Существенно меньший генетический интервал по сравнению с DMD | Ламинопатии: кардиомиопатии, мышечные дистрофии, липодистрофии, прогерия |
| HBB | Около 1,6 кб, 3 экзона | Небольшой локус; размер обычно не достигает нескольких сМ | β-талассемия, серповидноклеточная болезнь и другие гемоглобинопатии |
| CYP21A2 | Около 3,4 кб, 10 экзонов; расположен в сложном RCCX-регионе | Сам ген невелик, но анализ осложнен высокой гомологией с псевдогеном CYP21A1P | Врожденная гиперплазия коры надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы |
| Принцип оценки | Физическая длина измеряется в парах оснований, генетическая — в сМ | Генетическое расстояние определяется частотой рекомбинации и не всегда прямо пропорционально длине ДНК | Для крупных локусов важны анализ сцепления, копийности и структурных вариантов |
Таким образом, признак более 3 сМ прежде всего указывает на крупный локус DMD. Большая протяженность гена объясняет высокую частоту патогенных структурных перестроек и необходимость специального поиска изменений числа копий. При отрицательном результате MLPA требуется секвенирование кодирующих участков и анализ вариантов, затрагивающих сайты сплайсинга или регуляторные области. Генетическое консультирование должно учитывать Х-сцепленный характер наследования и риск передачи варианта родственницами пробанда.