2) NDUFA12
3) NDUFS3
4) SURF1 (+)
SURF1 — наиболее характерный и частый среди предложенных генов вариант, связанный с синдромом Лея, особенно при изолированном дефиците цитохром-с-синтазы (комплекса IV дыхательной цепи). Ген кодирует белок, участвующий в сборке комплекса IV митохондриальной дыхательной цепи. Биаллельные патогенные варианты SURF1 нарушают перенос электронов и синтез АТФ, вызывают энергетический дефицит и окислительный стресс; наиболее уязвимыми оказываются нейроны базальных ганглиев и ствола мозга.
Наследование заболевания при дефектах SURF1 — аутосомно-рецессивное. Типичны дебют в младенчестве или раннем детстве, задержка либо регресс психомоторного развития, мышечная гипотония, дистония, атаксия, судороги, нарушения движений глаз и дыхания. В лабораторных исследованиях часто выявляются лактатацидоз и повышение соотношения лактат/пируват, а при исследовании ферментов дыхательной цепи — выраженное снижение активности комплекса IV. МРТ головного мозга обычно демонстрирует симметричные очаги поражения базальных ганглиев, таламусов и ствола мозга; подтверждение проводят молекулярно-генетическим исследованием с выявлением двух патогенных вариантов SURF1.
Гены mtND2, NDUFA12 и NDUFS3 также могут быть связаны с митохондриальными энцефалопатиями, однако они кодируют субъединицу или фактор комплекса I и существенно реже обусловливают классический фенотип синдрома Лея с дефицитом комплекса IV. Для mtND2 характерно митохондриальное наследование и зависимость клинической тяжести от гетероплазмии, тогда как NDUFA12 и NDUFS3 обычно наследуются аутосомно-рецессивно.
| Ген | Функциональная принадлежность | Тип наследования | Типичный биохимический дефект | Диагностическое значение при синдроме Лея |
|---|---|---|---|---|
| SURF1 | Фактор сборки комплекса IV дыхательной цепи | Аутосомно-рецессивное | Дефицит цитохром-c-оксидазы, нарушение окислительного фосфорилирования | Наиболее характерный ген для классического синдрома Лея с изолированным дефицитом комплекса IV |
| mtND2 | Митохондриальная субъединица комплекса I | Митохондриальное, материнское | Нарушение активности комплекса I; выраженность зависит от уровня гетероплазмии | Редкая и клинически вариабельная причина Leigh-подобного фенотипа |
| NDUFA12 | Ядерная вспомогательная субъединица комплекса I | Аутосомно-рецессивное | Дефицит комплекса I и снижение продукции АТФ | Возможная причина ранней митохондриальной энцефалопатии, встречается реже SURF1 |
| NDUFS3 | Ядерная структурная субъединица комплекса I | Аутосомно-рецессивное | Нарушение сборки и функционирования комплекса I | Редкая генетическая причина синдрома Лея или Leigh-подобного заболевания |
| Клинический критерий | Регресс развития, гипотония, дистония, атаксия, судороги, нарушения дыхания или движений глаз с дебютом преимущественно в раннем возрасте | |||
| Нейровизуализационный критерий | Билатеральные симметричные поражения базальных ганглиев, таламусов, ствола мозга или мозжечка на Т2/FLAIR-МРТ | |||
| Подтверждение диагноза | Сочетание клинической картины, лактатацидоза или признаков дисфункции дыхательной цепи и выявления патогенных вариантов в соответствующем гене | |||
При подтверждении биаллельных вариантов SURF1 необходимы медико-генетическое консультирование и обследование родителей на носительство. Риск повторного рождения больного ребёнка в каждой беременности для пары носителей составляет 25%. Лечение преимущественно поддерживающее и мультидисциплинарное: коррекция питания и метаболических нарушений, контроль судорог, дыхательной недостаточности и двигательных расстройств. Применение тиамина, рибофлавина, коэнзима Q10 и других кофакторов может рассматриваться индивидуально, однако эффективность такой терапии зависит от конкретного молекулярного дефекта и не заменяет генетическую диагностику.