2) мутации гена RUNX1
3) PML-RARA (+)
4) мутации гена CEBPA
Острая промиелоцитарная лейкемия (ОПЛ) является генетически определённым вариантом острого миелоидного лейкоза, основу которого составляет образование химерного гена PML::RARA. Классический механизм — реципрокная транслокация t(15;17)(q24;q21), приводящая к слиянию гена PML на 15-й хромосоме с геном рецептора α ретиноевой кислоты RARA на 17-й хромосоме. Именно наличие этого молекулярного события, а не только морфологическая картина, определяет диагноз ОПЛ.
Белок PML::RARA патологически подавляет транскрипцию генов, необходимых для созревания гранулоцитов, поэтому дифференцировка блокируется на стадии промиелоцита. Одновременно нарушается формирование ядерных телец PML, что способствует опухолевой трансформации. Морфологически характерны атипичные промиелоциты с многочисленными азурофильными гранулами и пучками палочек Ауэра; клинически особенно опасна коагулопатия с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием и геморрагическим синдромом.
Подтверждение перестройки PML::RARA проводят методом обратной транскрипции с полимеразной цепной реакцией, количественной ПЦР, FISH или секвенированием. ОПЛ рассматривается как неотложное состояние: при обоснованном подозрении терапию полностью-транс-ретиноевой кислотой (ATRA) начинают немедленно, не дожидаясь окончательного молекулярного результата. ATRA и триоксид мышьяка воздействуют на патологический белок, восстанавливают дифференцировку промиелоцитов и способствуют элиминации лейкемического клона.
| Генетическое событие или состояние | Диагностическое значение | Ключевые отличия |
|---|---|---|
| PML::RARA, обычно t(15;17)(q24;q21) | Определяет ОПЛ как генетически специфический вариант острого миелоидного лейкоза | Промиелоцитарная морфология, выраженная коагулопатия, чувствительность к ATRA и триоксиду мышьяка |
| Редкие перестройки RARA с другими партнёрами | Могут формировать ОПЛ-подобные заболевания | Чувствительность к ATRA и/или триоксиду мышьяка вариабельна и зависит от конкретного партнёра RARA |
| BCR::ABL1, t(9;22)(q34;q11.2) | Характерен для хронического миелолейкоза и части острых лимфобластных/миелоидных лейкозов | Не является генетическим базисом классической ОПЛ; определяет показания к ингибиторам тирозинкиназ |
| Мутации RUNX1 | Могут встречаться при других миелоидных неоплазиях и ассоциироваться с неблагоприятными признаками | Не вызывают характерную для ОПЛ перестройку PML::RARA и не определяют её дифференцировочный блок |
| Мутации CEBPA | Определяют отдельную молекулярную группу острого миелоидного лейкоза при соответствующем типе мутации | Связаны с нарушением транскрипционной регуляции миелоидной дифференцировки, но не с промиелоцитарным фенотипом ОПЛ |
| Количественная ПЦР на PML::RARA | Подтверждает диагноз и используется для оценки молекулярного ответа | Мониторинг минимальной остаточной болезни после консолидации позволяет своевременно выявлять молекулярный рецидив |
Отсутствие подтверждения PML::RARA требует пересмотра диагноза и исключения других вариантов острого миелоидного лейкоза с похожей морфологией. Тяжёлая коагулопатия при ОПЛ обусловлена не только снижением числа тромбоцитов, но и активацией свертывания, фибринолиза и повреждением эндотелия. Поэтому коррекция гемостаза и трансфузионная поддержка проводятся параллельно с дифференцирующей терапией. Определение молекулярного ответа методом количественной ПЦР имеет принципиальное значение для прогноза и последующего наблюдения.