2) протоонкогенам
3) генам домашнего хозяйства
4) генам транспортных РНК
Гены TSC1 и TSC2 кодируют белки гамартин и туберин, которые образуют функциональный комплекс, регулирующий активность сигнального пути PI3K–AKT–mTOR. Комплекс TSC1/TSC2 действует как ингибитор mTORC1 через усиление GTPазной активности в отношении Rheb — малого G-белка, активирующего mTORC1. Поэтому эти гены относятся к генам-супрессорам опухолевого роста: их нормальная функция ограничивает пролиферацию клеток, клеточный рост и анаболические процессы.
Патогенные варианты TSC1 или TSC2, чаще приводящие к потере функции белка, вызывают постоянную активацию mTORC1. Для развития поражения обычно реализуется модель двух ударов : наследуемая гетерозиготная мутация сопровождается соматической инактивацией второй аллели в отдельных клетках. Следствием становятся гамартоматозные образования и опухолевые поражения при туберозном склерозе: корковые туберы, субэпендимальные узлы и астроцитомы, ассоциированные с эпендимой, почечные ангиомиолипомы, рабдомиомы сердца и кожные ангиофибромы.
Туберозный склероз наследуется аутосомно-доминантно, однако значительная доля случаев обусловлена мутациями de novo. Выявление патогенного или вероятно патогенного варианта в TSC1 или TSC2, соответствующего установленным критериям интерпретации, может подтвердить диагноз даже при неполной клинической картине. Молекулярное подтверждение имеет значение для обследования родственников, оценки риска поражения органов и выбора терапии ингибиторами mTOR, прежде всего эверолимусом.
| Компонент или признак | Характеристика | Медицинское значение |
|---|---|---|
| TSC1 | Кодирует гамартин; локализован на хромосоме 9q34 | Инактивация нарушает супрессорную функцию комплекса TSC |
| TSC2 | Кодирует туберин; локализован на хромосоме 16p13 | Потеря туберина устраняет торможение сигнала Rheb–mTORC1 |
| Класс генов | Гены-супрессоры опухолевого роста | Опухолевый и гамартоматозный рост возникает преимущественно при утрате функции, а не при гиперактивации нормального белка |
| Ключевой сигнальный путь | Комплекс TSC1/TSC2 подавляет mTORC1 | Гиперактивация mTORC1 усиливает синтез белка, рост и пролиферацию клеток |
| Типичный генетический механизм | Аутосомно-доминантная герминальная мутация с последующей соматической инактивацией второго аллеля | Соответствует модели двух ударов для генов-супрессоров |
| Основные клинические проявления | Корковые туберы, эпилепсия, субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ангиомиолипомы почек, кожные признаки | Формируют спектр проявлений туберозного склероза |
| Диагностический критерий | Патогенный вариант в TSC1 или TSC2, либо сочетание характерных клинических признаков | Молекулярно-генетическое исследование подтверждает диагноз и позволяет проводить каскадное обследование семьи |
В отличие от протоонкогенов, для которых характерна активация или усиление функции, патологический эффект вариантов TSC1/TSC2 связан с утратой клеточного торможения. Выраженность фенотипа может значительно варьировать даже у членов одной семьи из-за мозаицизма, типа варианта и тканеспецифической реализации второго генетического события. При подтвержденном заболевании требуется длительное мультидисциплинарное наблюдение с контролем головного мозга, почек, сердца, кожи, зрения и неврологического статуса. Ингибирование mTORC1 является патогенетически обоснованным подходом к лечению ряда клинически значимых поражений.