2) мутации гена RUNX1
3) BCR-ABL1 (+)
4) мутации гена CEBPA
Генетической основой хронического миелоидного лейкоза является наличие химерного гена BCR::ABL1, который образуется в результате реципрокной транслокации t(9;22)(q34.1;q11.2) с формированием филадельфийской хромосомы. В результате участок гена ABL1 сливается с геном BCR, что приводит к синтезу конститутивно активной тирозинкиназы BCR::ABL1.
Постоянная тирозинкиназная активность запускает сигнальные пути пролиферации и выживания клеток миелоидного ряда, нарушает их адгезию к строме костного мозга и способствует накоплению гранулоцитов на разных стадиях созревания. Типичными клинико-гематологическими признаками являются лейкоцитоз с левым сдвигом , базофилия, увеличение селезёнки и гиперплазия миелоидного ростка. Выявление BCR::ABL1 методом количественной ПЦР, FISH или цитогенетического исследования имеет ключевое значение для подтверждения диагноза.
Мутации IDH1, RUNX1 и CEBPA не являются определяющими генетическими маркерами хронического миелоидного лейкоза. Они характернее для острых миелоидных лейкозов и других миелоидных неоплазий; отдельные дополнительные мутации могут возникать при прогрессии заболевания, но не заменяют диагностику BCR::ABL1-положительного клона.
| Признак | Характеристика | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Химерный ген | BCR::ABL1 | Определяющий молекулярный маркер хронического миелоидного лейкоза |
| Цитогенетическая основа | t(9;22)(q34.1;q11.2), филадельфийская хромосома | Обнаруживается в большинстве случаев; при криптических или вариантных перестройках требуется молекулярное подтверждение |
| Патогенетический белок | Конститутивно активная тирозинкиназа BCR::ABL1, обычно изоформа p210 | Поддерживает пролиферацию, выживание и клональную экспансию миелоидных клеток |
| Лабораторный фенотип | Нейтрофильный лейкоцитоз, базофилия, миелоциты и метамиелоциты в периферической крови, часто тромбоцитоз | Поддерживает предположение о хроническом миелолейкозе, но не заменяет выявление BCR::ABL1 |
| Методы выявления | Кариотипирование, FISH, качественная и количественная ОТ-ПЦР | Количественная ПЦР используется также для оценки уровня транскрипта и глубины молекулярного ответа |
| IDH1, RUNX1, CEBPA | Мутации, более типичные для острых миелоидных лейкозов и других миелоидных неоплазий | Не являются генетическим базисом классического BCR::ABL1-положительного хронического миелоидного лейкоза |
| Принцип терапии | Ингибирование тирозинкиназы BCR::ABL1 препаратами группы TKI | Молекулярная мишень объясняет эффективность иматиниба, дазатиниба, нилотиниба и других ингибиторов |
Статус BCR::ABL1-положительного заболевания определяет принадлежность процесса к хроническому миелоидному лейкозу, а не только наличие лейкоцитоза. Динамика транскрипта BCR::ABL1 по международной шкале применяется для оценки ответа на лечение и раннего выявления резистентности. При недостаточном снижении молекулярного маркера оценивают соблюдение терапии, мутации домена киназы и необходимость смены ингибитора. Таким образом, BCR::ABL1 одновременно является этиологически значимым генетическим событием, диагностическим критерием и терапевтической мишенью.