2) только анеуплоидии
3) только полиплоидии
4) генные мутации, случайным образом распределенные по разным хромосомам набора
Геномные мутации представляют собой изменения числа хромосом или числа хромосомных наборов в клетке. К ним относятся анеуплоидии — увеличение или уменьшение количества отдельных хромосом, например трисомия 21-й хромосомы при синдроме Дауна или моносомия X при синдроме Тёрнера, — и полиплоидии, при которых изменяется число целых гаплоидных наборов: формируются триплоидный или тетраплоидный кариотип. Поэтому правильный ответ включает оба типа количественных хромосомных нарушений.
Основой анеуплоидии чаще всего является нерасхождение гомологичных хромосом в мейозе или сестринских хроматид в митозе; реже возникает отставание хромосомы в анафазе. Полиплоидия развивается при нарушении цитокинеза, оплодотворении яйцеклетки двумя сперматозоидами либо слиянии гамет с редуцированным или неразделившимся набором хромосом. При возникновении нарушения после оплодотворения возможно формирование мозаицизма — наличия в одном организме клеточных линий с различным кариотипом.
Для выявления количественных изменений применяют стандартное кариотипирование, быстрые методы FISH или QF-PCR, а также хромосомный микроматричный анализ. Кариотипирование позволяет оценить весь хромосомный набор и обнаружить как анеуплоидии, так и полиплоидии; молекулярные методы уточняют целевые нарушения и могут выявлять мозаицизм с различной чувствительностью. Геномные мутации необходимо отличать от структурных хромосомных перестроек и генных вариантов, при которых число хромосом обычно не меняется.
| Вариант изменения | Цитогенетическая характеристика | Основной механизм | Примеры и диагностические признаки |
|---|---|---|---|
| Нормальный эуплоидный набор | Диплоидный кариотип 2n; у человека обычно 46 хромосом | Нормальное мейотическое и митотическое деление | 46,XX или 46,XY; количественная хромосомная патология отсутствует |
| Анеуплоидия | Изменение числа отдельных хромосом: 2n+1, 2n−1 и другие варианты | Нерасхождение хромосом или хроматид, анафазное отставание | 47,XX,+21; 45,X; выявляется кариотипированием, FISH, QF-PCR |
| Полиплоидия | Увеличение целого хромосомного набора: 3n, 4n и более | Диплоспермия, слияние нередуцированных гамет, нарушение цитокинеза | 69,XXX; 69,XXY; 92,XXXX; обычно определяется при кариотипировании |
| Мозаицизм | Сочетание двух или более клеточных линий с разными кариотипами | Постзиготическое митотическое нерасхождение или исправление аномалии в части клеток | 45,X/46,XX; выраженность фенотипа зависит от доли и распределения патологической линии |
| Структурная хромосомная мутация | Изменение строения хромосомы при сохранении или изменении её числа | Разрывы ДНК и ошибочное воссоединение: делеция, дупликация, инверсия, транслокация | Кариотип может содержать 46 хромосом; для уточнения применяют FISH или микроматричный анализ |
| Генная мутация | Изменение последовательности нуклеотидов одного гена или небольшого участка ДНК | Замена, небольшая делеция/инсерция, нарушение сплайсинга и другие варианты | Число хромосом не изменяется; диагностика основана на ПЦР, секвенировании или NGS |
Ключевой критерий классификации — уровень генетического материала, который изменён: при геномных мутациях меняется его количество на уровне хромосомного набора. При выявлении анеуплоидии или полиплоидии важно учитывать возможность мозаицизма и соответствие результата клиническим данным. В пренатальной диагностике положительный скрининговый результат требует подтверждения инвазивным исследованием клеток плода. При некоторых анеуплоидиях дополнительно проводят генетическое консультирование и, при необходимости, исследование кариотипов родителей для исключения сбалансированной транслокации.