2) все мальчики будут больны
3) все дети будут здоровы независимо от пола, но девочки будут носительницами гена гемофилии (+)
4) половина мальчиков будут больными
Гемофилия A обусловлена патогенным вариантом гена F8, расположенного на X-хромосоме, и наследуется рецессивно, сцепленно с полом. При отсутствии у женщины патогенного варианта её генотип условно обозначается как XNXN, а у больного мужчины — XhY. Все дочери получают от отца единственную X-хромосому с вариантом F8, а от матери — нормальную X-хромосому, поэтому становятся гетерозиготными носительницами; сыновья получают от отца Y-хромосому и нормальную X-хромосому от матери.
Следовательно, в данной стандартной генетической ситуации клинически больных детей не ожидается: дочери обычно не имеют гемофилии, но передают патогенный вариант половине своих сыновей, а сыновья не наследуют его от отца. У носительниц активность фактора VIII чаще сохраняется в пределах нормы, однако при неблагоприятной инактивации нормальной X-хромосомы возможно её снижение и склонность к кровоточивости. Отсутствие отягощённого семейного анамнеза снижает вероятность носительства у женщины, но окончательно исключается оно молекулярно-генетическим исследованием F8.
| Генотип родителей | Генотип дочерей | Генотип сыновей | Ожидаемый риск |
|---|---|---|---|
| XhY × XNXN | 100% XNXh | 100% XNY | Больных детей обычно нет; все дочери — носительницы |
| Больной мужчина × женщина-носительница XNXh | 50% носительниц, 50% больных | 50% здоровых, 50% больных | Риск зависит от пола ребёнка и генотипа матери |
| Здоровый мужчина XNY × женщина-носительница | 50% здоровых, 50% носительниц | 50% здоровых, 50% больных | Больные дочери не ожидаются при здоровом отце |
| Носительница патогенного варианта F8 | Гетерозиготное состояние XNXh | Возможна сниженная активность фактора VIII и повышенная кровоточивость | |
| Больной мужчина | Гемизиготное состояние XhY | Типичная гемофилия A; выраженность зависит от остаточной активности фактора VIII | |
| Подтверждение носительства | Молекулярное исследование гена F8 | Наиболее надёжный метод при известном семейном варианте | |
Клиническая тяжесть гемофилии A определяется активностью фактора VIII: тяжёлая форма обычно соответствует уровню менее 1%, среднетяжёлая — 1–5%, лёгкая — более 5% до 40%. Для диагностики характерны удлинение активированного частичного тромбопластинового времени при нормальном протромбиновом времени и снижение активности фактора VIII; окончательное подтверждение проводят исследованием F8. При выявлении носительства женщине показано медико-генетическое консультирование, особенно перед беременностью и инвазивными вмешательствами.