2) 20-23
3) 25 и более (+)
4) 15-20
Синдром врождённой центральной гиповентиляции (CCHS) связан прежде всего с гетерозиготными расширениями полияланинового участка гена PHOX2B, расположенного в 3-м экзоне. В норме этот участок содержит 20 повторов кодона GCN, кодирующего аланин. Увеличение числа повторов нарушает функцию транскрипционного фактора PHOX2B, участвующего в развитии дыхательных нейрональных сетей и автономной нервной системы; наиболее типичный механизм — нарушение функции белка с доминантным эффектом.
Патогенным для классического варианта CCHS считается расширение до 25 и более полияланиновых повторов, обычно в одном из двух аллелей. Клинически это проявляется недостаточным увеличением вентиляции при гиперкапнии и гипоксемии, особенно во сне: возникают гиповентиляция, гиперкапния, цианоз и нарушения дыхания без адекватной субъективной одышки. Чем больше расширение, тем в среднем тяжелее фенотип: при крупных расширениях чаще наблюдаются манифестация в неонатальном периоде и выраженная автономная дисфункция.
| Генетический вариант | Интерпретация | Ожидаемые клинические особенности |
|---|---|---|
| 20/20 повторов | Обычный полиморфный вариант | Не характерен для CCHS |
| 20/24 | Пограничное расширение с неполной пенетрантностью | Возможны позднее начало или ограниченные автономные проявления; одного результата недостаточно для подтверждения диагноза |
| 20/25–27 | Патогенное полияланиновое расширение (PARM) | Типичный CCHS; чаще гиповентиляция во сне и более поздняя или умеренная манифестация |
| 20/28–33 | Патогенное расширение с большей длиной полияланинового участка | Чаще ранняя и тяжёлая гиповентиляция, потребность в респираторной поддержке, нарушения автономной регуляции |
| 34 и более повторов | Редкие крупные расширения | Фенотип вариабелен, нередко тяжёлый; требуется сопоставление с клиническими и функциональными данными |
| NPARM-вариант PHOX2B | Миссенс-, нонсенс-, сдвигающие рамку или другие варианты вне полияланиновой экспансии | CCHS возможен независимо от количества повторов; чаще встречаются тяжёлые формы и болезнь Гиршпрунга |
| Функциональный критерий | Нарушение автоматического контроля дыхания | Гиповентиляция с гиперкапнией, преимущественно во сне, при сниженной реакции на CO2 и гипоксию |
Таким образом, значение 25 и более отражает порог патогенной экспансии в полияланиновом тракте PHOX2B и является правильным ответом для данного тестового формата. Подтверждение CCHS основывается на выявлении патогенного варианта и результатах кардиореспираторного мониторинга или полисомнографии с оценкой газообмена. Дополнительно обследуют сердечный ритм, вегетативные функции и кишечник, поскольку возможны брадикардия, дисрегуляция автономной нервной системы и болезнь Гиршпрунга. Лечение направлено на обеспечение адекватной вентиляции, особенно во время сна, с выбором метода респираторной поддержки в зависимости от возраста и тяжести состояния.