2) миссенс
3) синонимичной (+)
4) нонсенс
Синонимичная мутация представляет собой замену нуклеотида в кодирующей последовательности гена, при которой изменённый кодон продолжает кодировать ту же аминокислоту. Это возможно благодаря вырожденности генетического кода: большинство аминокислот кодируются несколькими различными триплетами, часто отличающимися третьим нуклеотидом. Поэтому такая замена не изменяет первичную аминокислотную последовательность синтезируемого белка.
В отличие от синонимических вариантов, миссенс-мутации приводят к замене одной аминокислоты другой, а нонсенс-мутации формируют преждевременный стоп-кодон и могут вызывать укорочение белка или деградацию транскрипта посредством механизма nonsense-mediated mRNA decay. Термин каноничный не характеризует влияние нуклеотидной замены на аминокислотную последовательность; в молекулярной генетике он чаще используется, например, применительно к консервативным сайтам сплайсинга.
Синонимические варианты традиционно рассматривались как молчащие , однако отсутствие аминокислотной замены не гарантирует отсутствия функционального эффекта. Некоторые из них способны изменять эффективность сплайсинга, стабильность мРНК, её вторичную структуру, скорость трансляции или использование кодонов. Поэтому при клинической интерпретации генетического варианта оценивают не только изменение кодируемой аминокислоты, но и его возможное влияние на экспрессию и процессинг РНК.
| Тип генетического варианта | Изменение на уровне белка | Основной молекулярный эффект |
|---|---|---|
| Синонимичный | Аминокислота не изменяется | Изменение кодона без обязательного изменения структуры белка |
| Миссенс | Одна аминокислота заменяется другой | Возможное изменение структуры, стабильности или функции белка |
| Нонсенс | Возникает преждевременный стоп-кодон | Синтез укороченного белка или деградация мРНК |
| Frameshift | Изменяется последовательность аминокислот после места мутации | Сдвиг рамки считывания вследствие вставки или делеции не кратной трём нуклеотидам |
| Вариант сайта сплайсинга | Зависит от характера нарушения сплайсинга | Пропуск экзона, включение интронной последовательности или использование криптического сайта |
| In-frame вставка или делеция | Добавляются или утрачиваются одна или несколько аминокислот | Рамка считывания сохраняется, но структура белка может изменяться |
При описании синонимических вариантов используется обозначение на уровне белка с сохранением той же аминокислоты, например p.Gly100=. Для установления клинической значимости потенциально функционального синонимического варианта могут применяться анализы сплайсинга РНК и функциональные исследования. Особое внимание уделяется изменениям вблизи границ экзонов и интронов, поскольку они способны нарушать распознавание сплайсинговых сигналов. Следовательно, синонимичность характеризует неизменность аминокислоты, но сама по себе не определяет доброкачественность генетического варианта.