2) мутации гена AR
3) синдром ломкой X-хромосомы (FRAX)
4) делеции Y- хромосомы в локусе AZF (+)
Правильный ответ — делеции участков AZF Y-хромосомы. AZF (azoospermia factor) — совокупность регионов длинного плеча Y-хромосомы (Yq11), содержащих гены, необходимые для пролиферации и дифференцировки клеток сперматогенного эпителия. Их микроделеции являются одной из наиболее частых молекулярно-генетических причин тяжелой олигозооспермии и азооспермии, особенно при концентрации сперматозоидов менее 5 млн/мл. Наиболее распространен дефект AZFc, связанный прежде всего с утратой копий гена DAZ; клиническое проявление варьирует от выраженного снижения концентрации сперматозоидов до полного отсутствия сперматогенеза.
Основной метод выявления — ПЦР с использованием последовательностно-маркированных сайтов (STS-маркеров) для регионов AZFa, AZFb и AZFc; отсутствие амплификации контролируемых маркеров при наличии внутренних контролей подтверждает микроделецию. При полном поражении AZFa или AZFb обычно выявляют синдром только клеток Сертоли либо остановку созревания сперматогенеза, и вероятность обнаружения сперматозоидов при биопсии яичка крайне низка. При делеции AZFc сперматозоиды могут сохраняться в эякуляте или быть получены методом микрохирургической экстракции из ткани яичка, поэтому прогноз для применения вспомогательных репродуктивных технологий более благоприятен.
| Генетический фактор | Тип изменения и механизм | Типичные клинико-лабораторные проявления | Диагностические и прогностические особенности |
|---|---|---|---|
| Полная делеция AZFa | Утрата участка Yq11 с генами, необходимыми для ранних стадий сперматогенеза | Азооспермия, выраженное снижение объема яичек, часто синдром только клеток Сертоли | ПЦР по STS-маркерам; вероятность извлечения сперматозоидов крайне низкая |
| Полная делеция AZFb | Потеря генов, регулирующих мейоз и созревание сперматогенных клеток | Азооспермия, остановка созревания сперматогенеза на стадии сперматоцитов | Выявляется при молекулярном тестировании; прогноз хирургического получения сперматозоидов неблагоприятный |
| Полная делеция AZFc | Дефицит копий DAZ и других генов, участвующих в формировании сперматозоидов | Тяжелая олигозооспермия или азооспермия; возможна значительная вариабельность фенотипа | Наиболее частый вариант микроделеции; сперматозоиды иногда выявляются в эякуляте или ткани яичка |
| Частичная делеция AZFc, включая вариант gr/gr | Утрата части ампликонных последовательностей Y-хромосомы | Снижение концентрации и подвижности сперматозоидов либо субклиническое носительство | Оценивается дополнительными ПЦР-методами; эффект зависит от этнической популяции и остаточной структуры AZFc |
| Дупликация участков AZF | Увеличение копий отдельных последовательностей Y-хромосомы | Связь с нарушением фертильности непостоянна и существенно менее доказана | Редкая находка; не относится к типичным и наиболее частым причинам тяжелого мужского бесплодия |
| Мутации AR | Нарушение рецептора андрогенов и действия тестостерона на ткани-мишени | Вариабельный синдром нечувствительности к андрогенам: от изолированного нарушения сперматогенеза до выраженной феминизации | Подтверждаются секвенированием AR и гормональным профилем; встречаются значительно реже микроделеций AZF |
| Изменения FMR1 при синдроме ломкой X-хромосомы | Экспансия CGG-повторов в гене FMR1, приводящая при полной мутации к его функциональному выключению | Основные проявления — интеллектуальная недостаточность и характерный нейроповеденческий фенотип; мужское бесплодие не является типичным ведущим признаком | Диагностика основана на анализе числа CGG-повторов; исследование чаще имеет значение для генетического консультирования семьи |
Перед применением вспомогательных репродуктивных технологий пациенту с микроделецией AZF необходимо медико-генетическое консультирование. При использовании сперматозоидов такого пациента в рамках ИКСИ микроделеция может передаваться сыновьям, поскольку они наследуют Y-хромосому от отца. Обследование обычно включает кариотипирование, поскольку микроделеции Y-хромосомы могут сочетаться с другими хромосомными нарушениями. При полном поражении AZFa или AZFb целесообразность хирургического поиска сперматозоидов оценивается особенно строго из-за крайне низкой вероятности успеха.