2) увеличение риска хромосомного нерасхождения в мейозе и возникновения анеуплоидии
3) возможность неаллельной гомологичной рекомбинации (+)
4) снижение риска хромосомного нерасхождения в мейозе
Сегментные дупликации, или low-copy repeats (LCR), представляют собой протяжённые участки ДНК с высокой степенью гомологии, расположенные в нескольких копиях в разных локусах генома. Во время мейоза такие последовательности могут ошибочно спариваться не с аллельной копией, а с гомологичным участком в другом локусе. Последующий кРоссинговер между этими несоответствующими участками называется неаллельной гомологичной рекомбинацией (NAHR).
При расположении повторов в одинаковой ориентации NAHR обычно приводит к реципрокным делеции и дупликации участка между ними; при инвертированной ориентации возможна инверсия соответствующего фрагмента. Такой механизм лежит в основе ряда рекуррентных структурных перестроек и вариаций числа копий, включая делеции 22q11.2, делеции 7q11.23 при синдроме Вильямса—Бойрена и дупликацию PMP22 при болезни Шарко—Мари—Тута типа 1A. Поэтому наличие сегментных дупликаций обеспечивает именно возможность NAHR, а не обязательное возникновение конкретной хромосомной аномалии.
Сегментные дупликации не являются непосредственной причиной нарушения расхождения целых хромосом в мейозе. Нерасхождение и анеуплоидия преимущественно связаны с дефектами центромер, кинетохоров, веретена деления, когезии сестринских хроматид и возрастными изменениями ооцитов. Для NAHR характерны локальные делеции, дупликации или инверсии с относительно повторяемыми точками разрыва, тогда как при нерасхождении изменяется число целых хромосом.
| Механизм | Основное условие | Типичный геномный результат | Диагностические особенности |
|---|---|---|---|
| Аллельная гомологичная рекомбинация | Обмен между одинаковыми локусами гомологичных хромосом | Нормальный кРоссинговер без изменения дозы генов | Не вызывает патологической вариации числа копий |
| NAHR между прямыми LCR | Мейотическое неправильное спаривание высокогомологичных повторов | Рекуррентная делеция на одной хромосоме и дупликация на другой | Микроматричный анализ выявляет CNV; точки разрыва часто воспроизводимы |
| NAHR между инвертированными LCR | Гомологичные повторы ориентированы противоположно | Инверсия межповторного участка | Для уточнения границ используют секвенирование точек разрыва или WGS |
| NAHR между повторными участками разных хромосом | Эктопическое спаривание LCR, расположенных на негомологичных хромосомах | Возможны несбалансированные или сбалансированные транслокационные перестройки | Требуется сочетание кариотипирования, FISH, микроматричного анализа или WGS |
| Негомологичное соединение концов (NHEJ) | Двунитевой разрыв ДНК и соединение концов без протяжённой гомологии | Нерекуррентные делеции, инсерции, сложные перестройки | Часто выявляются небольшие инделы в области точки разрыва |
| Нерасхождение хромосом | Дефект веретена деления, центромерной функции или когезии | Изменение числа целых хромосом — моносомия или трисомия | Диагностируется кариотипированием, FISH или количественными методами; не является типичным следствием LCR |
Практическое значение сегментных дупликаций определяется их способностью формировать горячие точки рекомбинации и повторяемые границы CNV. При интерпретации результатов важно отличать патогенную дупликацию участка от самой LCR, которая может быть нормальным компонентом генома. Определение ориентации и расположения повторов помогает прогнозировать тип перестройки и риск её рецидива. Наиболее информативным подходом при подозрении на такие изменения является сочетание хромосомного микроматричного анализа с методами, определяющими структуру и точки разрыва.