2) нейрофиброматоз 1/2 (NF1/2) (+)
3) МЭН (RET)
4) синдром фон Хиппель-Линдау (VHL)
Правильный ответ — нейрофиброматоз, прежде всего нейрофиброматоз 1-го типа (NF1, болезнь Реклингхаузена). Это аутосомно-доминантный опухолевый синдром, обусловленный патогенными вариантами гена NF1 на хромосоме 17q11.2. Ген кодирует нейрофибромин — белок, подавляющий передачу сигналов через путь RAS/MAPK; утрата его функции способствует пролиферации клеток оболочек периферических нервов и формированию кожных, подкожных и плексиформных нейрофибром. Для NF1 также характерны повышенный риск злокачественной опухоли оболочек периферических нервов, глиом зрительных путей, феохромоцитомы и ряда других новообразований.
Диагностическими признаками NF1 являются множественные пятна цвета кофе с молоком , веснушчатая пигментация в подмышечных или паховых областях, нейрофибромы, гамартомы радужки (узелки Лиша), дисплазия костей и опухоль зрительного нерва; диагноз обычно устанавливают при наличии не менее двух предусмотренных критериями признаков либо при выявлении патогенного варианта NF1 в соответствующем клиническом контексте. Указание в варианте NF1/2 объединяет разные формы нейрофиброматоза: нейрофибромы типичны для NF1, тогда как NF2-связанный синдром обусловлен нарушением гена NF2 и проявляется преимущественно двусторонними вестибулярными шванномами, менингиомами и эпендимомами.
| Синдром | Основной ген и механизм | Типичные опухоли или признаки | Связь с нейрофибромами |
|---|---|---|---|
| NF1 | NF1, 17q11.2; снижение активности нейрофибромина и активация RAS/MAPK | Пятна кофе с молоком , аксиллярное веснушкование, кожные и плексиформные нейрофибромы, глиома зрительного пути | Характерная и ведущая ассоциация; возможна малигнизация плексиформной нейрофибромы |
| NF2-связанный синдром | NF2, 22q12; дефект белка мерлина | Двусторонние вестибулярные шванномы, менингиомы, спинальные эпендимомы и другие шванномы | Нейрофибромы не являются типичным диагностическим признаком |
| Наследственная ретинобластома | RB1, 13q14; инактивация гена-супрессора опухолей | Двусторонняя или множественная ретинобластома в детском возрасте, повышенный риск остеосаркомы | Специфической ассоциации нет |
| МЭН 2 | RET, 10q11.2; активирующие варианты рецепторной тирозинкиназы | Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома; при МЭН 2A также гиперпаратиреоз | Специфической ассоциации нет |
| Синдром фон Хиппеля—Линдау | VHL, 3p25; нарушение деградации HIF и регуляции ангиогенеза | Гемангиобластомы ЦНС и сетчатки, светлоклеточный почечно-клеточный рак, феохромоцитома, опухоли поджелудочной железы | Специфической ассоциации нет |
| Критерии клинической диагностики NF1 | Обычно требуется не менее двух характерных признаков | Шесть и более пятен кофе с молоком , ≥2 нейрофибромы или одна плексиформная, типичное веснушкование, глиома зрительного пути, ≥2 узелков Лиша, костная дисплазия или больной родственник первой степени | Нейрофибромы имеют ключевое диагностическое значение, особенно при сочетании с пигментными проявлениями |
Наличие плексиформной нейрофибромы требует длительного наблюдения из-за риска ее трансформации в злокачественную опухоль оболочек периферических нервов. При подозрении на NF1 проводят молекулярно-генетическое исследование NF1, обследование родственников и клинический мониторинг органов зрения, нервной системы, костей и артериального давления. Тактика лечения определяется локализацией и симптомами опухоли и может включать хирургическое удаление, а при нерезектабельных симптомных плексиформных нейрофибромах — терапию ингибиторами MEK, в частности селуметинибом.