2) детоксикация (+)
3) токсификация
4) метаболическая активация
Детоксикация — это биотрансформация ксенобиотика или эндогенного соединения с образованием метаболитов, обладающих меньшей биологической, фармакологической или токсической активностью по сравнению с исходным веществом. Основная цель таких реакций — снизить реакционную способность молекулы и облегчить ее последующее выведение из организма. Наиболее интенсивно процессы биотрансформации протекают в печени, однако ферментные системы детоксикации присутствуют также в кишечнике, почках, легких и других тканях.
Метаболизм ксенобиотиков условно разделяют на реакции I и II фаз. В I фазе окисление, восстановление или гидролиз, часто при участии ферментов семейства цитохрома P450, изменяют структуру вещества и создают или освобождают функциональные группы. Во II фазе происходит конъюгация с глюкуроновой кислотой, сульфатом, глутатионом, ацетильными или другими группами, что обычно повышает гидрофильность метаболита и способствует его экскреции с мочой или желчью. Если итогом этих превращений становится менее активное и менее токсичное соединение, процесс соответствует детоксикации.
Противоположная ситуация наблюдается при метаболической активации, или токсификации, когда относительно малоактивное исходное соединение превращается в более реакционноспособный либо токсичный метаболит. Генетические полиморфизмы ферментов биотрансформации, например CYP, NAT, GST и UGT, способны изменять скорость как детоксикации, так и образования токсичных интермедиатов, что имеет значение для индивидуальной чувствительности к лекарственным препаратам и химическим агентам.
| Процесс | Характер изменения активности | Типичный биохимический результат | Клиническое или токсикологическое значение |
|---|---|---|---|
| Детоксикация | Снижение биологической или токсической активности | Образование менее реакционноспособных и часто более гидрофильных метаболитов | Уменьшение токсического воздействия и облегчение выведения |
| Метаболическая активация | Повышение активности вещества | Образование фармакологически активного метаболита | Необходима, например, для действия некоторых пролекарств |
| Токсификация | Повышение токсичности | Образование реакционноспособного или повреждающего метаболита | Может приводить к цитотоксичности, мутагенности или канцерогенности |
| Реакции I фазы | Активность может снижаться или повышаться | Окисление, восстановление, гидролиз | Подготавливают молекулу к дальнейшей конъюгации |
| Реакции II фазы | Чаще приводят к инактивации | Глюкуронирование, сульфатирование, конъюгация с глутатионом и др. | Повышают растворимость и ускоряют экскрецию |
| Фармакогенетическая вариабельность | Изменяет скорость метаболизма | Связана с вариантами генов ферментов биотрансформации | Определяет индивидуальный риск недостаточного эффекта или токсичности |
Таким образом, ключевым признаком детоксикации является именно снижение активности или токсичности вещества в результате его метаболического превращения. При этом не любая биотрансформация автоматически является обезвреживанием: отдельные реакции способны, напротив, формировать более активные и опасные метаболиты. В лабораторной генетике это особенно важно при оценке полиморфизмов генов ферментов метаболизма, определяющих индивидуальные различия в ответе на лекарственные препараты и воздействие ксенобиотиков.