2) делеция
3) кРоссинговер
4) нерасхождение хромосом (+)
Анеуплоидия — это изменение числа отдельных хромосом, при котором кариотип содержит лишнюю или недостающую хромосому, но не полный дополнительный набор. Наиболее часто она возникает вследствие нерасхождения хромосом в анафазе мейоза: гомологичные хромосомы не разделяются в первом мейотическом делении либо сестринские хроматиды — во втором. В результате формируются гаметы с набором n+1 или n−1; после оплодотворения нормальной гаметой это приводит соответственно к трисомии или моносомии.
Нерасхождение может происходить также на ранних митотических делениях эмбриона. В этом случае формируется мозаицизм: часть клеток имеет нормальный кариотип, а часть — анеуплоидный. Существенным фактором риска мейотических ошибок является увеличение возраста матери, что связывают с нарушением функции веретена деления и ослаблением когезии хроматид в ооцитах. Именно этот механизм лежит в основе большинства случаев трисомий 21, 18 и 13, а также численных аномалий половых хромосом.
Транслокации и делеции относятся преимущественно к структурным перестройкам хромосом и сами по себе не являются типичной причиной целочисленной анеуплоидии. Робертсоновская транслокация может обусловить семейные случаи транслокационной формы синдрома Дауна, однако это исключение, а не основной механизм. КРоссинговер в норме обеспечивает рекомбинацию генетического материала; патологический обмен может приводить к делециям, дупликациям или инверсиям, но не объясняет большинство анеуплоидий.
| Механизм | На каком этапе возникает | Типичный результат | Диагностические особенности |
|---|---|---|---|
| Нерасхождение гомологичных хромосом | Мейоз I | Гаметы с лишней или отсутствующей хромосомой; после оплодотворения — трисомия или моносомия | Полная анеуплоидия во всех клетках; выявляется кариотипированием, QF-PCR или FISH |
| Нерасхождение сестринских хроматид | Мейоз II | Анеуплоидные гаметы, возникающие после нормального первого деления | Может приводить к тем же вариантам трисомии или моносомии; для установления происхождения используют молекулярно-генетический анализ маркеров |
| Митотическое нерасхождение | Первые деления зиготы или соматических клеток | Хромосомный мозаицизм, например сочетание нормального и трисомного клеточных клонов | Результат зависит от исследованной ткани и количества клеток; иногда требуется анализ нескольких образцов |
| Анафазное отставание | Митоз или мейоз | Потеря хромосомы дочерней клеткой, чаще формирование моносомного клона | Один из механизмов мозаицизма; может сочетаться с нерасхождением |
| Робертсоновская транслокация | Перестройка между акроцентрическими хромосомами | Сбалансированный носитель или транслокационная форма трисомии, особенно трисомии 21 | Определяется кариотипированием; важно обследование родителей при выявлении транслокационной формы |
| Делеция | Разрыв хромосомы или неравный кРоссовер | Потеря участка хромосомы, частичная моносомия и синдром микроделеции | Выявляется хромосомным микроматричным анализом, FISH или кариотипированием при крупных перестройках |
| Неравный кРоссовер | Мейотическая рекомбинация между неправильно выровненными гомологичными участками | Делеция или дупликация сегмента хромосомы | Формирует структурный дисбаланс, а не полную анеуплоидию; предпочтителен анализ вариаций числа копий |
Для подтверждения предполагаемой анеуплоидии выбор метода зависит от клинической ситуации и требуемой срочности. Кариотипирование позволяет оценить число и структуру хромосом, а QF-PCR и FISH быстро выявляют наиболее частые трисомии и аномалии половых хромосом. Хромосомный микроматричный анализ чувствителен к субмикроскопическим делециям и дупликациям, но не обнаруживает большинство сбалансированных транслокаций. При пренатальной диагностике положительный результат скрининга должен подтверждаться исследованием клеток плода инвазивным методом.