2) хорея Гентингтона, дентаторубропаллидолюисова атрофия (+)
3) атаксия Фридрейха, окулофарингеальная мышечная дистрофия
4) миотоническая дистрофия (тип 2), лицеплечелопаточная мышечная дистрофия (тип 2)
К полиглутаминовым заболеваниям относятся наследственные нейродегенеративные синдромы, обусловленные экспансией тринуклеотидного повтора CAG в кодирующей области гена. Повтор кодирует глутамин, поэтому увеличение длины полиглутаминового участка изменяет пространственную структуру белка, нарушает его деградацию и приводит к токсическому приобретению функции, агрегации белка и прогрессирующей гибели нейронов. Для этой группы характерны аутосомно-доминантное наследование, вариабельная экспрессивность и феномен антиципации — более раннее начало и нередко более тяжелое течение в последующих поколениях.
Хорея Гентингтона связана с экспансией CAG в гене HTT, кодирующем huntingtin. Клинически заболевание проявляется сочетанием хореических гиперкинезов, нарушений исполнительных функций и психических расстройств; при увеличении числа повторов возраст начала обычно снижается, особенно при передаче по отцовской линии. Дентаторубропаллидолюисова атрофия обусловлена экспансией CAG в гене ATN1 и характеризуется сочетанием мозжечковой атаксии, миоклонус-эпилепсии, хореоатетоза, пирамидных и когнитивных нарушений. Подтверждение диагноза в обоих случаях выполняют методом молекулярно-генетического анализа с определением числа CAG-повторов.
Остальные приведенные заболевания относятся к другим механизмам экспансии или к иным типам повторов. При миотонической дистрофии 1-го типа патологичен CTG-повтор в нетранслируемой области DMPK, а при типе 2 — CCTG-повтор в интроне CNBP; их патогенез преимущественно связан с токсичной РНК. Атаксия Фридрейха вызвана интронной экспансией GAA в FXN, лицеплечелопаточная мышечная дистрофия — дерепрессией DUX4 вследствие изменений локуса D4Z4, а окулофарингеальная мышечная дистрофия — экспансией GCG, кодирующей полигаланиновый, а не полиглутаминовый участок.
| Заболевание | Ген и повтор | Молекулярный механизм | Типичные клинические признаки |
|---|---|---|---|
| Хорея Гентингтона | HTT, экспансия CAG | Токсическое приобретение функции huntingtin с полиглутаминовым участком | Хорея, психические расстройства, прогрессирующее когнитивное снижение |
| Дентаторубропаллидолюисова атрофия | ATN1, экспансия CAG | Аномальный polyQ-белок, нейродегенерация мозжечковых и подкорковых структур | Атаксия, миоклонус, эпилепсия, хореоатетоз, деменция |
| Миотоническая дистрофия 1-го типа | DMPK, CTG в 3′-нетранслируемой области | Токсичная РНК с нарушением процессинга альтернативного сплайсинга | Миотония, мышечная слабость, катаракта, нарушения проводимости сердца |
| Миотоническая дистрофия 2-го типа | CNBP, интронная экспансия CCTG | Токсичная РНК; полиглутаминовый белок не образуется | Проксимальная слабость, миалгии, миотония, системные проявления |
| Атаксия Фридрейха | FXN, интронная экспансия GAA | Снижение экспрессии фратаксина и нарушение митохондриального обмена | Ранняя атаксия, арефлексия, нарушение глубокой чувствительности, кардиомиопатия |
| Окулофарингеальная мышечная дистрофия | PABPN1, экспансия GCG | Формирование полигаланинового участка; не относится к polyQ-заболеваниям | Птоз, дисфагия, позднее начало мышечной слабости |
| Лицеплечелопаточная мышечная дистрофия | FSHD1: укорочение D4Z4; FSHD2: эпигенетическая дерепрессия локуса | Аберрантная экспрессия DUX4, а не экспансия CAG | Слабость лицевых мышц, плечевого пояса и лопаточная крыловидность |
Ключевым классификационным признаком является локализация CAG-экспансии в кодирующей последовательности и образование патологического полиглутаминового белка. При подозрении на болезнь Гентингтона или дентаторубропаллидолюисову атрофию сначала проводят таргетное исследование соответствующего гена с подсчетом повторов; при атипичном фенотипе рассматривают панель генов повторных экспансий. Интерпретация результата должна учитывать возраст пациента, семейный анамнез, диапазон пенетрантности и возможность антиципации. Генетическое консультирование особенно важно до пресимптоматического тестирования и при планировании семьи.