2) 75
3) 50
4) 25
Правильный ответ — 100%. Для классической ахондроплазии характерна практически полная пенетрантность патогенного варианта гена FGFR3: каждый человек, имеющий соответствующий гетерозиготный вариант, проявляет признаки заболевания. Пенетрантность отражает вероятность реализации фенотипа при наличии определённого генотипа и в данном случае не следует смешивать с тяжестью течения болезни.
Ахондроплазия обусловлена активирующей мутацией рецептора 3-го типа к фактору роста фибробластов (FGFR3), наиболее часто вариантом c.1138G>A (p.Gly380Arg). Усиленная передача сигнала FGFR3 подавляет пролиферацию и дифференцировку хондроцитов в зонах роста, нарушая эндохондральное окостенение. Это приводит к диспропорциональной низкорослости с преимущественным укорочением проксимальных сегментов конечностей, макроцефалии, лобному выступанию, гипоплазии средней зоны лица и характерной трёхзубчатой кисти.
Несмотря на полную или близкую к полной пенетрантность, выраженность отдельных признаков может различаться, то есть варьирует экспрессивность заболевания. Большинство случаев возникает de novo, однако заболевание наследуется аутосомно-доминантно: у больного гетерозиготного родителя риск передачи патогенного варианта каждому ребёнку составляет 50%, а не 100%. Гомозиготное состояние обычно приводит к крайне тяжёлой, как правило летальной форме скелетной дисплазии.
| Критерий | Характеристика | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Тип наследования | Аутосомно-доминантный | Достаточно одной патогенной аллели для формирования фенотипа |
| Основной ген | FGFR3 | Молекулярное подтверждение патогенного варианта устанавливает этиологический диагноз |
| Тип молекулярного дефекта | Активирующая мутация с усилением отрицательного регуляторного влияния FGFR3 на рост хряща | Объясняет нарушение эндохондрального окостенения и укорочение длинных костей |
| Пенетрантность | Практически 100% для классического гетерозиготного патогенного варианта | Наличие варианта обычно сопровождается клиническими признаками ахондроплазии |
| Типичные клинические признаки | Ризомелическое укорочение конечностей, макроцефалия, лобный выступ, гипоплазия средней зоны лица, трёхзубчатая кисть | Позволяют заподозрить диагноз при осмотре и антенатальном ультразвуковом исследовании |
| Рентгенологические признаки | Укорочение и утолщение длинных костей, расширение метафизов, характерная конфигурация таза, сужение межножкового расстояния поясничных позвонков | Поддерживают диагноз и помогают отличить ахондроплазию от других скелетных дисплазий |
| Дифференциальная диагностика | Гипохондроплазия, танатофорная дисплазия, псевдоахондроплазия | Различаются по клинической тяжести, рентгенологической картине и молекулярному дефекту |
При типичном фенотипе диагноз может быть установлен клинико-рентгенологически, однако выявление патогенного варианта FGFR3 обеспечивает его молекулярное подтверждение. В пренатальной диагностике настораживают укорочение длинных костей и макроцефалия, особенно при наличии заболевания у одного из родителей. Пациентам необходим мониторинг сдавления краниоцервикального перехода, нарушений дыхания, слуха и неврологических осложнений. Генетическое консультирование должно отдельно разъяснять полную пенетрантность заболевания и 50%-ный риск передачи варианта потомству у гетерозиготного пациента.