2) транслокацию (+)
3) дупликацию
4) делецию
Транслокация — это структурная хромосомная перестройка, при которой фрагмент одной хромосомы переносится на другую, как правило негомологичную, хромосому. При реципрокной транслокации происходит взаимный обмен участками между двумя хромосомами; при робертсоновской транслокации сливаются длинные плечи двух акроцентрических хромосом из группы 13, 14, 15, 21 и 22. Таким образом, именно механизм межхромосомного перемещения генетического материала соответствует отмеченному варианту.
Транслокация может быть сбалансированной, если отсутствует суммарная потеря или прибавление генетического материала, и несбалансированной — при делеции или дупликации перемещенного фрагмента. Носитель сбалансированной реципрокной транслокации нередко фенотипически здоров, однако разрыв внутри гена или изменение его регуляции способны вызвать заболевание; кроме того, при мейозе повышается риск образования несбалансированных гамет, самопроизвольных абортов и рождения ребенка с хромосомной патологией. В соматических клетках приобретенные транслокации могут формировать химерные гены, например BCR::ABL1 при t(9;22)(q34;q11.2) при хроническом миелолейкозе.
Основным методом выявления крупных транслокаций является кариотипирование с оценкой числа и структуры хромосом. FISH применяют для прицельного подтверждения конкретной перестройки, а хромосомный микроматричный анализ выявляет изменения дозы генетического материала, но обычно не обнаруживает сбалансированные транслокации без потери или приобретения ДНК. Для уточнения точек разрыва и выявления сложных или криптических перестроек используют методы секвенирования.
| Вид перестройки | Механизм | Изменение генетического материала | Типичные последствия и диагностические признаки |
|---|---|---|---|
| Реципрокная транслокация | Взаимный обмен участками между двумя негомологичными хромосомами | Может быть сбалансированной или несбалансированной | Кариотип выявляет обмен сегментами; возможны бесплодие, репродуктивные потери, врожденные аномалии или опухолевый химерный ген |
| Робертсоновская транслокация | Слияние длинных плеч акроцентрических хромосом с утратой их коротких плеч | У носителя обычно сохраняется полноценный набор генов; число хромосом часто равно 45 | Клинически возможное здоровое носительство, но повышен риск трисомии 21 или других несбалансированных вариантов у потомства |
| Инверсия | Разворот участка хромосомы на 180° после двух разрывов | Обычно без изменения количества генетического материала | Выявляется по изменению порядка полос; при перицентрической инверсии вовлекается центромера, при парацентрической — нет |
| Делеция | Утрата участка хромосомы | Снижение дозы генов, возможна гаплонедостаточность | Часто сопровождается задержкой развития и врожденными пороками; хорошо выявляется микроматричным анализом при достаточном размере фрагмента |
| Дупликация | Повторное включение участка хромосомы | Увеличение дозы соответствующих генов | Может вызывать синдромы с вариабельной выраженностью; определяется кариотипированием или анализом вариаций числа копий |
| Вставочная транслокация | Фрагмент одной хромосомы встраивается в другую хромосому или в иной участок той же хромосомы | При сбалансированном варианте количество ДНК не меняется, при ошибочном встраивании возможны потери или дупликации | Может быть незаметна при стандартном кариотипировании; для уточнения применяют FISH или секвенирование структурных вариантов |
Клиническая значимость транслокации определяется не только фактом перемещения участка, но и его размером, точками разрыва и балансом генетического материала. При обнаружении перестройки у пациента или в семье необходимо обследование родителей и генетическое консультирование с оценкой репродуктивного риска. В онкогематологии идентификация специфической транслокации может иметь диагностическое и прогностическое значение, а также определять выбор таргетной терапии.