2) уровня глоботриазилсфингозина
3) экскреции мукополисахаридов с мочей
4) лизосфингомиелина-509 (+)
При болезни Ниманна–Пика типа C наиболее характерным биомаркером является повышение лизосфингомиелина-509 (lyso-SM-509) в сухом пятне крови или плазме. Это модифицированный лизосфинголипид, концентрация которого возрастает вследствие нарушения внутриклеточного транспорта неэтерифицированного холестерина и вторичной перестройки метаболизма сфинголипидов в лизосомах.
Болезнь типа C обусловлена патогенными вариантами генов NPC1 или NPC2, кодирующих белки, необходимые для перемещения холестерина из лизосом. Накопление холестерина и других липидов в клетках печени, селезёнки и нервной системы приводит к холестатической желтухе, гепатоспленомегалии, атаксии, вертикальному надъядерному парезу взора, катаплексии и прогрессирующей неврологической симптоматике. Определение lyso-SM-509 используется как высокочувствительный скрининговый тест, однако окончательное подтверждение проводят молекулярно-генетическим исследованием NPC1/NPC2; в отдельных случаях применяют исследование отложения свободного холестерина в культивируемых фибробластах.
Повышение общего сфингомиелина более типично для дефицита кислой сфингомиелиназы — заболевания, ранее обозначавшегося как болезнь Ниманна–Пика типов A и B. Глоботриазилсфингозин (lyso-Gb3) является маркером болезни Фабри, а увеличение экскреции гликозаминогликанов с мочой характерно для мукополисахаридозов. Поэтому именно lyso-SM-509 наиболее обоснованно связывает лабораторный результат с болезнью Ниманна–Пика типа C.
| Лабораторный признак | Ассоциированное заболевание | Патогенетическая основа | Диагностическое значение |
|---|---|---|---|
| Повышение lyso-SM-509 | Болезнь Ниманна–Пика типа C | Нарушение транспорта холестерина и вторичное изменение обмена сфинголипидов | Высокочувствительный и специфичный скрининговый маркер; требует генетического подтверждения |
| Накопление свободного холестерина в лизосомах | Болезнь Ниманна–Пика типа C | Дефект белков NPC1/NPC2 | Выявляется, в частности, окрашиванием филипином в фибробластах; метод имеет ограниченную доступность |
| Патогенные варианты в NPC1 или NPC2 | Болезнь Ниманна–Пика типа C | Нарушение внутриклеточного транспорта липидов | Основной метод подтверждения диагноза и молекулярной классификации заболевания |
| Повышение сфингомиелина | Дефицит кислой сфингомиелиназы, типы A/B | Недостаточность фермента SMPD1 и накопление сфингомиелина | Дифференциальный признак, не специфичный для типа C |
| Повышение глоботриазилсфингозина (lyso-Gb3) | Болезнь Фабри | Дефицит α-галактозидазы A и накопление глоботриаозилцерамида | Биомаркер лизосомной болезни накопления, обусловленной вариантами GLA |
| Увеличение гликозаминогликанов в моче | Мукополисахаридозы | Нарушение деградации гликозаминогликанов | Скрининговый признак мукополисахаридозов, не болезни Ниманна–Пика типа C |
Выявление lyso-SM-509 особенно важно у пациентов с необъяснимой спленомегалией, холестазом или сочетанием висцеральных и неврологических проявлений. Отрицательный результат не исключает заболевание при атипичном течении, поэтому при сохраняющемся клиническом подозрении необходим анализ NPC1 и NPC2. Интерпретация биомаркера должна проводиться совместно с клиническими данными и результатами молекулярно-генетического исследования.