2) EGFR
3) NRAS
4) CDH1 (+)
Наиболее характерным генетическим дефектом при наследственном диффузном раке желудка является герминальная патогенная мутация в гене CDH1. Этот ген кодирует E-кадгерин — трансмембранный белок межклеточной адгезии, участвующий в поддержании архитектуры эпителия. Потеря функции E-кадгерина нарушает сцепление клеток, способствует их диссоциации и формированию диффузного инфильтративного роста.
Наследственный диффузный рак желудка (HDGC) обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу и морфологически представлен перстневидноклеточной карциномой, часто с поражением слизистой на значительном протяжении. Опухолевые очаги могут быть мелкими, мультифокальными и эндоскопически малозаметными; при распространённом процессе формируется ригидный кожаный мешок — листовидная инфильтрация стенки желудка. Для подтверждения синдрома имеет принципиальное значение выявление патогенного или вероятно патогенного герминального варианта CDH1 с учётом семейного анамнеза и клинико-морфологических критериев.
Гены BRAF, EGFR и NRAS могут участвовать в соматических сигнальных нарушениях при отдельных опухолях, однако не являются типичными генами, определяющими синдром наследственного диффузного рака желудка. Для носителей патогенного варианта CDH1 требуется медико-генетическое консультирование, обследование родственников и обсуждение профилактической тотальной гастрэктомии; при отказе или отсрочке операции необходима наблюдательная программа в специализированном центре.
| Критерий | Характеристика при синдроме HDGC |
|---|---|
| Основной ген | CDH1; реже рассматриваются патогенные варианты CTNNA1 при соответствующем фенотипе |
| Тип наследования | Аутосомно-доминантный; риск передачи патогенного варианта потомству составляет 50% |
| Молекулярный механизм | Инактивация E-кадгерина нарушает межклеточную адгезию, полярность и целостность эпителия |
| Морфологический тип | Диффузная перстневидноклеточная карцинома с возможными множественными внутрислизистыми очагами |
| Особенность диагностики | Ранние очаги могут не определяться стандартной эндоскопией; необходимы экспертная гастроскопия с множественными прицельными и случайными биопсиями и генетическое тестирование |
| Внежелудочные проявления | Повышен риск лобулярного рака молочной железы; поэтому женщинам показано специализированное обследование молочных желёз |
| Принцип профилактики | Для подтверждённых носителей обсуждается профилактическая тотальная гастрэктомия; эндоскопическое наблюдение является альтернативой при временном отказе или противопоказаниях |
Выявление варианта CDH1 должно проводиться методом анализа герминальной ДНК, а результат интерпретироваться в соответствии с классификацией вариантов ACMG/AMP. Варианты неопределённого клинического значения не равны подтверждённой мутации и сами по себе не служат основанием для профилактической операции. Обследование каскадным методом позволяет выявить носителей среди родственников первой линии и предложить им индивидуальную профилактическую стратегию. Тактика определяется мультидисциплинарно с участием генетика, онколога, гастроэнтеролога и хирурга.