2) отцовская однородительская дисомия или аномальное метилирование импринтированного района 2
3) материнская однородительская дисомия или аномальное метилирование импринтированного района 1
4) материнская однородительская дисомия или аномальное метилирование импринтированного района 2
Синдром Беквита–Видеманна относится к нарушениям геномного импринтинга в области 11p15.5. В норме ген IGF2 экспрессируется преимущественно с отцовской аллели, тогда как материнская аллель подавлена; на материнской хромосоме неметилированный центр импринтинга 1 (IC1, H19/IGF2:IG-DMR) обеспечивает связывание белка CTCF и изоляцию регуляторных энхансеров от IGF2. Поэтому изменение метилирования IC1 в сторону отцовского эпигенетического состояния снимает это ограничение.
Сегментарная мозаичная отцовская однородительская дисомия 11p15 или приобретение метилирования IC1 на материнской аллели приводит к функциональной утрате материнского паттерна импринтинга. В результате обе копии IGF2 становятся активными, то есть возникает потеря моноаллельной экспрессии и биаллельная экспрессия фактора роста IGF2. Избыточная стимуляция пролиферации обусловливает макросомию, макроглоссию, висцеромегалию, латерализованный избыточный рост и повышенный риск эмбриональных опухолей, прежде всего опухоли Вильмса.
Нарушение метилирования импринтированного района 2 (IC2, KCNQ1OT1:TSS-DMR) имеет иной механизм: потеря метилирования активирует KCNQ1OT1 на материнской хромосоме и подавляет расположенный рядом ген-супрессор CDKN1C, не являясь типичной причиной биаллельной экспрессии IGF2. Поэтому указанное в правильном ответе сочетание соответствует именно молекулярной патогенетике IC1-ассоциированного варианта синдрома.
| Молекулярный вариант | Изменение импринтинга | Основное следствие | Диагностические и клинические ориентиры |
|---|---|---|---|
| Нормальное состояние IC1 | Отцовская аллель IC1 метилирована, материнская — неметилирована | IGF2 экспрессируется с отцовской аллели, H19 — с материнской | Сохраняется родительско-специфичная моноаллельная экспрессия |
| Приобретение метилирования IC1 (IC1 GOM) | Материнская аллель приобретает отцовский паттерн метилирования | Нарушается изолирующая функция CTCF, возникает биаллельная экспрессия IGF2 и снижение экспрессии H19 | Характерны латерализованный избыточный рост и более высокий риск опухоли Вильмса |
| Отцовская UPD 11p15 | В клетках присутствуют две функционально отцовские копии участка 11p15.5, обычно мозаично | Сочетание биаллельной экспрессии IGF2 и нарушений регуляции CDKN1C | Часто выявляются асимметрия роста, гемигиперплазия и мозаичный характер результата |
| Потеря метилирования IC2 (IC2 LOM) | Материнская аллель IC2 теряет метилирование | Активируется KCNQ1OT1, подавляется CDKN1C; первичная биаллельная экспрессия IGF2 не является ведущим механизмом | Чаще наблюдаются макроглоссия, омфалоцеле и неонатальная гипогликемия; риск опухоли Вильмса ниже, чем при IC1 GOM |
| Патогенный вариант CDKN1C | Нарушается функция ингибитора клеточного цикла p57KIP2 | Усиливается клеточная пролиферация независимо от типичного IC1-механизма | Возможна семейная форма; требуется медико-генетическое консультирование и исследование родственников |
| Первичное молекулярное обследование | Оценивается метилирование IC1 и IC2 | Выявляются IC1 GOM, IC2 LOM и часть случаев UPD | Используют MS-MLPA или другие методы анализа метилирования; при подозрении на UPD необходим анализ маркеров 11p15 |
| Мозаицизм | Патологический эпигенетический клон может отсутствовать в периферической крови | Отрицательный результат крови не исключает синдром | При сохраняющемся клиническом подозрении исследуют буккальный эпителий, кожу или другие доступные ткани |
Интерпретация результата должна учитывать как молекулярный подтип, так и степень мозаицизма. Выявление IC1 GOM или отцовской UPD подтверждает механизм избыточной активности IGF2 и определяет профиль онкологического риска. При подозрении на мозаичную UPD отрицательный анализ крови требует исследования другой ткани и подтверждения происхождения аллелей методом STR- или SNP-анализа. Молекулярный диагноз используется для выбора программы наблюдения за опухолями и определения объёма генетического консультирования семьи.