2) в клетках сетчатки и головного мозга
3) только в клетках головного мозга
4) в различных органах
При спорадической ретинобластоме обе патогенные мутации или другие инактивирующие события в гене RB1 возникают соматически в одной клетке-предшественнице сетчатки и передаются ее опухолевому клону. Поэтому дефект не выявляется во всех клетках организма и не относится к наследуемым изменениям зародышевой линии; правильным является ответ только в клетках сетчатки , точнее — в клетках опухоли сетчатки.
Ген RB1 кодирует белок ретинобластомы pRB — супрессор опухолевого роста, регулирующий переход клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Согласно двухударной модели Кнудсона, для опухолевой трансформации необходимо выключение обоих функциональных аллелей: при спорадической форме оба удара происходят в одной ретинальной клетке, а при наследственной форме первый дефект присутствует в зародышевой линии, второй возникает соматически.
Соматическая биаллельная инактивация RB1 объясняет обычно односторонний и унифокальный характер спорадической ретинобластомы, более позднее выявление и отсутствие повышенного риска опухолей у родственников. Поражение клеток головного мозга для этой формы не является типичным критерием; внутричерепная опухоль, прежде всего пинеалобластома при трилатеральной ретинобластоме, связана главным образом с герминальными мутациями RB1.
| Признак | Спорадическая форма | Наследственная форма |
|---|---|---|
| Происхождение первого дефекта RB1 | Соматическое, возникает в клетке сетчатки | Герминальное, присутствует во всех клетках организма |
| Механизм второго удара | Второе инактивирующее событие происходит в том же ретинальном клоне | Второй дефект возникает соматически в клетке-предшественнице сетчатки |
| Типичная локализация | Одна сетчатка, чаще один опухолевый очаг | Обе сетчатки или множественные очаги; возможен односторонний вариант |
| Возраст манифестации | Обычно более поздний, чем при наследственной форме | Чаще ранний возраст, нередко в первые годы жизни |
| Наследование | Как правило, не передается потомству | Аутосомно-доминантная предрасположенность с высокой пенетрантностью |
| Риск вторичных опухолей | Не повышен системно, если отсутствует герминальная мутация | Повышен, особенно риск остеосаркомы и других вторичных злокачественных новообразований |
| Внутричерепная опухоль | Для истинно спорадической формы нехарактерна | Возможна пинеалобластома при трилатеральной ретинобластоме |
Молекулярное исследование RB1 в крови позволяет выявить герминальный вариант и определить наследственную предрасположенность, однако отрицательный результат не исключает низкоуровневый мозаицизм. При односторонней ретинобластоме клиническая картина сама по себе не всегда позволяет надежно различить спорадический и наследственный варианты. Выявление герминальной мутации определяет необходимость генетического консультирования, обследования родственников и длительного наблюдения за пациентом.