2) представляет собой премутацию (+)
3) характерна только для женщин
4) характерна для нормальных индивидов
Отмеченный вариант соответствует обозначению данного диапазона как премутации FMR1: расширенный участок CGG расположен в 5′-нетранслируемой области гена и обычно составляет до 200 повторов. В современных классификациях нижнюю границу премутантного аллеля чаще устанавливают на уровне 55 повторов, тогда как 45–54 повтора относят к промежуточному, или серому , диапазону; поэтому значения 52–54 требуют осторожной интерпретации и зависят от принятой лабораторной классификации.
Премутация отличается высокой межпоколенческой нестабильностью, особенно при передаче от матери: в оогенезе число CGG-повторов может увеличиться до полной мутации, обычно более 200 повторов. Полная мутация вызывает гиперметилирование промоторной области и функциональное выключение FMR1, что приводит к дефициту белка FMRP и классическому синдрому Мартина—Белл, или синдрому ломкой Х-хромосомы. Поэтому премутация является не типичной непосредственной причиной классического фенотипа, а наследуемым состоянием с риском экспансии до полной мутации; кроме того, у носителей возможны синдром атаксии—тремора, ассоциированный с ломкой Х-хромосомой (FXTAS), и первичная недостаточность яичников (FXPOI).
| Категория аллеля | Число CGG-повторов | Молекулярное и клиническое значение |
|---|---|---|
| Нормальный аллель | Обычно 5–44 | Стабилен при передаче, нарушений функции FMR1 не вызывает. |
| Промежуточный диапазон | 45–54 | Как правило, клинически нейтрален, но может быть нестабилен при передаче следующему поколению. |
| Премутация | Обычно 55–200; в используемой в задании классификации 52–200 | Повышается уровень матричной РНК FMR1; возможны FXTAS и FXPOI, а при материнской передаче — экспансия. |
| Полная мутация | Более 200 | Формируются метилирование и транскрипционное подавление FMR1, дефицит FMRP и фенотип синдрома ломкой Х-хромосомы. |
| Материнская передача премутации | Премутация любого нестабильного размера | В ходе оогенеза возможна экспансия до полной мутации; риск увеличивается при большем исходном числе повторов. |
| Отцовская передача премутации | Премутация | Аллель передаётся дочерям, но обычно не расширяется до полной мутации в сперматогенезе; сыновьям отец его не передаёт. |
| Лабораторное подтверждение | Определение размера повтора и метилирования | Используют ПЦР, repeat-primed PCR; при крупных экспансиях и оценке метилирования могут потребоваться Southern blot или методы, выявляющие метилирование. |
У пациента с классическим синдромом Мартина—Белл обычно выявляют полную мутацию, а у одного из родителей нередко обнаруживается премутация. При выявлении премутации показаны генетическое консультирование и обследование родственников по материнской линии. Результат необходимо интерпретировать с учётом пола пациента, размера аллеля, его стабильности и статуса метилирования. Изолированное определение числа повторов без оценки полной экспансии и метилирования может быть недостаточным для прогноза фенотипа.