2) неаллельной гомологичной рекомбинации между инвертированными блоками сегментных дупликаций генома
3) неаллельной гомологичной рекомбинации между тандемно ориентированными блоками сегментных дупликаций генома (+)
4) проскальзывания вилки репликации ДНК в мейозе I
Рекуррентные хромосомные микроделеции и микродупликации возникают вследствие неаллельной гомологичной рекомбинации (NAHR) между высокогомологичными сегментными дупликациями, расположенными в одном направлении — тандемно, или прямыми повторами . В мейозе такие участки могут неправильно выровняться, после чего кРоссовер происходит не между аллельными локусами, а между повторяющимися последовательностями, находящимися в разных позициях. В результате одна рекомбинантная хромосома получает делецию промежуточного сегмента, а реципрокный продукт — его дупликацию.
Именно архитектура сегментных дупликаций определяет повторяемость границ перестройки и формирование характерных синдромов микроделеции или микродупликации. Примерами являются изменения 22q11.2, 7q11.23, 15q11-q13 и 17p11.2. При инвертированной ориентации повторов NAHR преимущественно приводит к инверсии участка, а не к реципрокной делеции или дупликации. Поэтому ориентация фланкирующих повторов является ключевым молекулярным критерием различения вариантов структурной перестройки.
Для выявления дисбаланса копий основным методом служит хромосомный микроматричный анализ, который определяет участки потери или приобретения генетического материала и их размер, но не всегда устанавливает точные точки разрывов или сбалансированный характер перестройки. Для подтверждения конкретного локуса могут применяться FISH, MLPA или количественная ПЦР; секвенирование границ перестройки позволяет непосредственно подтвердить механизм NAHR. Клинические проявления зависят от дозочувствительности генов в вовлечённом сегменте и могут включать задержку развития, интеллектуальную недостаточность, врождённые пороки и дисморфические признаки.
| Механизм или тип перестройки | Ориентация повторов | Основной результат | Характерные признаки |
|---|---|---|---|
| NAHR между сегментными дупликациями | Прямая, тандемная | Микроделеция или реципрокная микродупликация | Рекуррентные границы, сходный размер перестройки у разных пациентов |
| NAHR между сегментными дупликациями | Инвертированная | Инверсия хромосомного сегмента | Обычно отсутствует дисбаланс копий; микроматричный анализ может быть нормальным |
| Негомологичное соединение концов (NHEJ) | Не требует протяжённых гомологичных повторов | Нерекуррентная делеция или сложная перестройка | Вариабельные точки разрывов, небольшие вставки или микрогомология в месте соединения |
| Механизмы, связанные с репликацией, включая MMBIR | Необязательно связана с LCR | Нерекуррентные CNV, дупликации и сложные события | Неодинаковые границы у пациентов, возможны фрагментарные или многосегментные изменения |
| Проскальзывание репликационной вилки | Короткие тандемные повторы | Небольшие делеции, вставки или экспансия повторов | Чаще затрагивает короткие повторяющиеся последовательности, а не крупные синдромные CNV |
| Постзиготическая митотическая ошибка | Различная | Мозаичная делеция или дупликация | Неодинаковая доля аномальных клеток в тканях; выраженность фенотипа зависит от уровня мозаицизма |
Таким образом, сочетание рекуррентности и одинаковых границ CNV указывает на участие фланкирующих сегментных дупликаций. Прямая ориентация этих повторов создаёт условия для неравного кРоссовера с образованием продуктов, взаимно дополняющих друг друга по числу копий. Инвертированная ориентация меняет исход рекомбинации и ведёт преимущественно к инверсии. При медико-генетическом консультировании выявление такой перестройки требует оценки её патогенности, дозочувствительных генов и риска повторения в семье.