2) синтез комплементарных копий ДНК на матрице родительской ДНК
3) восстановление структуры генов после повреждения (+)
4) образование первичных транскриптов
Репарация ДНК — это совокупность клеточных процессов, обеспечивающих распознавание и устранение повреждений генетического материала с последующим восстановлением его химической структуры и последовательности. Повреждения возникают под действием ультрафиолетового и ионизирующего излучения, алкилирующих соединений, окислительного стресса, а также вследствие ошибок репликации. В типичный процесс входят выявление дефекта, удаление повреждённого участка или его химическая реверсия, достраивание цепи по неповреждённой матрице и лигирование разрыва.
Таким образом, правильный ответ отражает основную биологическую функцию репарации — поддержание стабильности генома и предотвращение фиксации мутаций. Репликация представляет собой удвоение ДНК, транскрипция — синтез РНК на матрице ДНК, а изменение структуры под влиянием повреждающих факторов является исходным событием, но не механизмом восстановления. При недостаточности репарационных систем повышаются частота точечных мутаций, хромосомных перестроек и риск опухолевой трансформации.
Конкретный путь репарации определяется типом повреждения: небольшие химические модификации устраняются преимущественно базовой репарацией, объёмные искажения двойной спирали — нуклеотидной репарацией, а ошибки спаривания после репликации — системой коррекции неспаренных оснований. Двунитевые разрывы восстанавливаются гомологичной рекомбинацией или негомологичным соединением концов. Наследственные дефекты этих механизмов лежат в основе синдрома Линча, пигментной ксеродермы, синдрома наследственной предрасположенности к опухолям молочной железы и яичников, атаксии-телеангиэктазии и других заболеваний.
| Механизм | Основной тип повреждения | Ключевые компоненты | Клинико-генетическое значение |
|---|---|---|---|
| Прямая репарация | Некоторые алкилированные основания, например O6-метилгуанин | MGMT, непосредственно устраняющий алкильную группу | Нарушение повышает мутагенный эффект алкилирующих агентов; активность MGMT имеет значение для оценки чувствительности отдельных опухолей к терапии |
| Базовая эксцизионная репарация (BER) | Окисленные, дезаминированные или иным образом изменённые отдельные основания; однонитевые разрывы | ДНК-гликозилазы, AP-эндонуклеаза, ДНК-полимераза, ДНК-лигаза | Поддерживает точность генома при эндогенном повреждении; дефекты отдельных компонентов могут способствовать мутагенезу |
| Нуклеотидная эксцизионная репарация (NER) | Объёмные повреждения, искажающие двойную спираль, включая тиминовые димеры после УФ-облучения | Комплексы распознавания повреждения, TFIIH, эндонуклеазы, полимераза и лигаза | Дефекты генов XP-ERCC вызывают пигментную ксеродерму с выраженной фоточувствительностью и высоким риском рака кожи |
| Репарация неспаренных оснований (MMR) | Ошибки спаривания и небольшие вставки или делеции, возникшие при репликации | Белки MSH, MLH, PMS | Инактивирующие варианты MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 или EPCAM связаны с синдромом Линча; характерен микросателлитный геномный дисбаланс |
| Гомологичная рекомбинация (HR) | Двунитевые разрывы ДНК и межцепочечные сшивки | BRCA1, BRCA2, RAD51; используется гомологичная матрица, преимущественно в S/G2-фазах | Дефекты приводят к хромосомной нестабильности и наследственной предрасположенности к раку молочной железы, яичников, простаты и поджелудочной железы |
| Негомологичное соединение концов (NHEJ) | Двунитевые разрывы без доступной гомологичной матрицы | Ku70/Ku80, DNA-PKcs, XRCC4, ДНК-лигаза IV | Работает в различных фазах клеточного цикла, но может быть менее точным; необходим также для перестройки генов иммуноглобулинов и T-клеточного рецептора |
В лабораторной генетике дефекты репарации выявляют с помощью анализа герминальных и соматических вариантов, оценки микросателлитной нестабильности, иммуногистохимии белков MMR и функциональных тестов восстановления повреждений. Для опухолей дополнительно оценивают признаки дефицита гомологичной рекомбинации и мутационные сигнатуры. Биологический результат нарушения репарации зависит от типа дефекта: от накопления точечных мутаций до массивной хромосомной нестабильности. Поэтому репарационные пути являются одновременно механизмом защиты генома, основой диагностики наследственных синдромов и фактором, определяющим чувствительность опухоли к некоторым видам лечения.