2) альфа
3) гамма (+)
4) бета
Митохондриальную ДНК у человека реплицирует ДНК-полимераза γ, кодируемая ядерным геном POLG и транспортируемая в матрикс митохондрий. Функциональный комплекс состоит из каталитической субъединицы POLG и димера вспомогательных субъединиц POLG2, повышающих процессивность фермента. Полимераза γ обладает активностью синтеза ДНК в направлении 5′→3′ и 3′→5′-экзонуклеазной активностью, обеспечивающей коррекцию ошибок репликации.
Репликация митохондриального генома протекает с участием ряда белков: геликаза TWNK расплетает двухцепочечную ДНК, митохондриальный одноцепочечный ДНК-связывающий белок стабилизирует разделённые цепи, а праймеры синтезируются митохондриальной РНК-полимеразой. Полимераза γ удлиняет праймер и формирует новые цепи кольцевой митохондриальной ДНК. Поэтому именно нарушение POLG может приводить к снижению числа копий митохондриальной ДНК — синдрому истощения митохондриальной ДНК — или накоплению множественных делеций.
Патогенные варианты POLG ассоциированы с прогрессирующей наружной офтальмоплегией, атаксией, периферической нейропатией, эпилепсией, синдромом Альперса и поражением печени. При подозрении на заболевание проводят молекулярно-генетическое исследование POLG, анализ митохондриального генома на делеции и оценку количества копий митохондриальной ДНК в соответствующем биоматериале. Остальные перечисленные полимеразы преимущественно участвуют в репликации или репарации ядерной ДНК.
| Фермент | Основная локализация | Ключевая функция | Диагностическое значение |
|---|---|---|---|
| ДНК-полимераза γ, POLG | Митохондриальный матрикс | Репликация и участие в репарации митохондриальной ДНК; обладает корректирующей 3′→5′-экзонуклеазной активностью | Варианты POLG вызывают истощение митохондриальной ДНК, множественные делеции и мультисистемные митохондриальные заболевания |
| ДНК-полимераза α, POLA1 | Ядро | Комплекс с праймазой; инициирует репликацию ядерной ДНК, синтезируя РНК-ДНК-праймер | Не является специализированным ферментом репликации митохондриального генома |
| ДНК-полимераза β, POLB | Ядро | Короткий синтез ДНК при репарации оснований и заполнении небольших промежутков | Дефекты связаны преимущественно с нарушением репарации ядерной ДНК, а не с первичной репликацией митохондриальной ДНК |
| ДНК-полимераза δ, POLD1 | Ядро | Репликация преимущественно отстающей цепи ядерной ДНК совместно с PCNA; участвует в репарации | Патогенные варианты могут вызывать синдромы с нарушением репликации и репарации ядерного генома |
| ДНК-полимераза ε, POLE | Ядро | Репликация ведущей цепи ядерной ДНК и корректура синтеза | Мутации POLE ассоциированы с нарушением стабильности ядерного генома и некоторыми опухолевыми синдромами |
| ДНК-полимераза θ, POLQ | Ядро | Репарация двунитевых разрывов посредством микрогомологичного соединения концов; участвует в обходе повреждений | Не осуществляет физиологическую репликацию митохондриальной ДНК |
Принципиальное различие определяется не только названием полимеразы, но и её внутриклеточной компартментализацией. Ядерно кодируемый белок POLG после синтеза импортируется в митохондрии, где функционирует в составе специализированного репликационного комплекса. Снижение активности полимеразы γ нарушает энергетический обмен особенно в тканях с высокой потребностью в АТФ, включая нервную систему, мышцы и печень. Поэтому сочетание неврологических, миопатических и офтальмологических проявлений требует исключения дефектов репликации митохондриальной ДНК.