2) BRCA1
3) MLH1
4) APC (+)
Семейный аденоматозный полипоз (FAP) обусловлен преимущественно герминальными патогенными вариантами гена APC, расположенного на хромосоме 5q22.2. Ген APC кодирует белок-супрессор опухолевого роста, участвующий в регуляции сигнального пути Wnt/β-катенина. При утрате функции APC нарушается деградация β-катенина, он накапливается в клетке и активирует транскрипцию генов, стимулирующих пролиферацию эпителия кишечника. Это создаёт условия для формирования большого числа аденоматозных полипов и последующего накопления дополнительных соматических мутаций.
Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и характеризуется развитием десятков, сотен или тысяч колоректальных аденом, обычно начиная с подросткового или молодого возраста. При классическом FAP без профилактического лечения риск колоректального рака чрезвычайно высок и с возрастом приближается к 100%. Существуют также аттенуированные формы, при которых количество полипов меньше, их появление и малигнизация происходят позднее. Молекулярно-генетическое выявление патогенного варианта APC подтверждает наследственную природу синдрома и позволяет проводить предиктивное обследование родственников.
Другие гены, участвующие в канцерогенезе толстой кишки, имеют иной клинико-генетический контекст. Например, MLH1 относится к генам репарации ошибочно спаренных оснований и ассоциирован прежде всего с синдромом Линча, тогда как мутации BRAF чаще являются соматическими изменениями при отдельных спорадических колоректальных опухолях. Ген BRCA1 преимущественно связан с наследственной предрасположенностью к раку молочной железы и яичников и не является типичной причиной семейного аденоматозного полипоза.
| Синдром или молекулярный признак | Основной ген | Характерные особенности |
|---|---|---|
| Классический семейный аденоматозный полипоз | APC | Сотни и тысячи аденоматозных полипов толстой кишки, раннее начало, крайне высокий риск колоректального рака |
| Аттенуированный семейный аденоматозный полипоз | APC | Обычно меньше 100 аденом, более позднее развитие полипоза и колоректального рака |
| Синдром Линча | MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM | Высокий риск колоректального и эндометриального рака при отсутствии выраженного диффузного полипоза |
| MUTYH-ассоциированный полипоз | MUTYH | Аденоматозный полипоз с аутосомно-рецессивным наследованием, фенотип может напоминать аттенуированный FAP |
| Спорадический колоректальный канцерогенез | В том числе APC, KRAS, TP53, BRAF | Изменения преимущественно соматические; семейный характер заболевания отсутствует или не соответствует моногенному синдрому |
| Наследственный рак молочной железы и яичников | BRCA1, BRCA2 | Преимущественная предрасположенность к опухолям молочной железы, яичников и некоторым другим злокачественным новообразованиям |
Выявление герминального патогенного варианта APC имеет непосредственное клиническое значение, поскольку определяет программу раннего эндоскопического наблюдения и профилактики колоректального рака. Генетическое консультирование рекомендуется также родственникам первой степени родства, поскольку вероятность наследования варианта при аутосомно-доминантном типе составляет 50%. При подтверждённом классическом FAP одной эндоскопической полипэктомии обычно недостаточно из-за множественного характера поражения, поэтому в определённый момент рассматривается профилактическое хирургическое удаление толстой кишки. Наблюдение также включает оценку внекишечных проявлений, включая аденомы двенадцатиперстной кишки и некоторые другие APC-ассоциированные опухоли.