2) NF1
3) NF2
4) TSC2
Синдром наследственного диффузного рака желудка (HDGC) преимущественно связан с герминальными патогенными или вероятно патогенными вариантами гена CDH1, кодирующего белок E-кадгерин. E-кадгерин обеспечивает межклеточную адгезию эпителиальных клеток; его функциональная недостаточность приводит к потере клеточной сплочённости и инфильтративному росту опухоли. Морфологически характерны дискохезивные клетки, часто с перстневидными клетками, которые могут распространяться в слизистой и подслизистом слое без формирования раннего объёмного узла.
Наследование заболевания аутосомно-доминантное с неполной и возрастзависимой пенетрантностью. Для носителей патогенного варианта CDH1 повышён риск диффузного рака желудка, а у женщин также долькового рака молочной железы. Диагностическое значение имеют семейные случаи диффузного рака желудка, ранний возраст заболевания, сочетание диффузного рака желудка с дольковым раком молочной железы и выявление герминального варианта при молекулярно-генетическом исследовании; интерпретация проводится по классификации вариантов ACMG/AMP.
| Ген или состояние | Механизм и тип опухоли | Ключевые диагностические признаки |
|---|---|---|
| CDH1 | Нарушение функции E-кадгерина; наследственный диффузный рак желудка | Перстневидноклеточная инфильтрация, риск долькового рака молочной железы, герминальный патогенный вариант |
| CTNNA1 | Нарушение комплекса клеточной адгезии как редкая генетическая причина HDGC-подобного синдрома | Рассматривается при отсутствии варианта в CDH1 при соответствующем семейном анамнезе |
| Спорадический диффузный рак желудка | Соматические, а не обязательно герминальные изменения; нарушение адгезии и инфильтративный рост | Нет подтверждённого наследственного варианта; семейный анамнез может отсутствовать |
| NF1 | Нейрофиброминопатия 1-го типа; возможны нейрофибромы, опухоли оболочек нервов и ассоциированные GIST | Кафе-о-ле пятна, нейрофибромы, подмышечное веснушчатое окрашивание; не является причиной HDGC |
| NF2 | Предрасположенность к двусторонним вестибулярным шванномам, менингиомам и эпендимомам | Двусторонняя нейросенсорная тугоухость, шванномы; связь с диффузным раком желудка отсутствует |
| TSC2 | Туберозный склероз, нарушение сигнального пути mTOR | Кортикальные туберы, ангиомиолипомы почек, эпилепсия, кожные проявления; не типичный ген наследственного рака желудка |
При подтверждённом патогенном варианте CDH1 требуется генетическое консультирование и обследование родственников первой степени родства. Тактика включает экспертное эндоскопическое наблюдение с множественными прицельными биопсиями, однако из-за мозаичного и подслизистого характера поражения отрицательная биопсия не исключает заболевание. У носителей вариантов с доказанным высоким риском основным профилактическим методом рассматривается профилактическая тотальная гастрэктомия, а для женщин необходима программа наблюдения за молочными железами с учётом риска долькового рака.