2) снижения активности 21-гидроксилазы в надпочечниках
3) снижения активности 25-гидроксилазы в печени
4) нарушения чувствительности тканей-мишеней к витамину Д
Наследственный витамин-D-зависимый рахит 1А типа обусловлен аутосомно-рецессивными мутациями гена CYP27B1, кодирующего 1α-гидроксилазу. Этот фермент экспрессируется преимущественно в проксимальных канальцах почек и превращает 25-гидроксивитамин D [25(OH)D, кальцидиол] в биологически активный 1,25-дигидроксивитамин D [1,25(OH)2D, кальцитриол]. Поэтому снижение активности 1α-гидроксилазы нарушает образование кальцитриола даже при достаточном поступлении витамина D.
Недостаток кальцитриола уменьшает кишечную абсорбцию кальция и фосфата, вызывает гипокальциемию или тенденцию к ней и вторичный гиперпаратиреоз. Под влиянием паратиреоидного гормона усиливается фосфатурия, формируется гипофосфатемия, повышается активность щелочной фосфатазы и нарушается минерализация костной ткани. Типичны задержка роста, мышечная гипотония, деформации конечностей и грудной клетки, краниотабес; лабораторный признак — низкий или неадекватно нормальный уровень кальцитриола при нормальном либо повышенном уровне 25(OH)D.
Снижение активности 25-гидроксилазы печени характерно для витамин-D-зависимого рахита 1B типа, а нарушение чувствительности тканей к кальцитриолу вследствие дефекта рецептора VDR — для 2А типа. Дефект 21-гидроксилазы относится к нарушениям синтеза гормонов коры надпочечников и не является причиной витамин-D-зависимого рахита. Основой лечения типа 1А служит заместительная терапия активными метаболитами витамина D — кальцитриолом или альфакальцидолом; при гипокальциемии дополнительно назначают препараты кальция.
| Состояние | Основной дефект | 25(OH)D | 1,25(OH)2D | Диагностические и лечебные особенности |
|---|---|---|---|---|
| Витамин-D-зависимый рахит 1А типа | Мутация CYP27B1, дефицит почечной 1α-гидроксилазы | Нормальный или повышенный | Снижен или неадекватно нормальный | Вторичный гиперпаратиреоз, гипофосфатемия, высокая щелочная фосфатаза; эффективен кальцитриол |
| Витамин-D-зависимый рахит 1B типа | Дефект 25-гидроксилазы, чаще мутации CYP2R1 | Снижен | Снижен | Низкий уровень 25(OH)D при недостаточном ответе на обычный холекальциферол; применяют активные метаболиты витамина D |
| Витамин-D-зависимый рахит 2А типа | Мутация гена рецептора витамина D (VDR), резистентность тканей к кальцитриолу | Обычно нормальный | Повышен | Выраженный рахит, нередко алопеция; ответ на кальцитриол ограничен, требуется высокодозная терапия и коррекция кальцием |
| Нутритивный витамин-D-дефицитный рахит | Недостаточное поступление или образование холекальциферола | Снижен | Снижен или нормальный | Обычно отвечает на холекальциферол в лечебных дозах |
| Гипофосфатемический рахит | Нарушение реабсорбции фосфата в почках, часто из-за избытка FGF23 | Обычно нормальный | Нормальный или сниженный относительно гипофосфатемии | Почечная потеря фосфата, гипофосфатемия без выраженной гипокальциемии; применяют фосфаты и специфическую терапию |
| Врожденная дисфункция коры надпочечников при дефиците 21-гидроксилазы | Нарушение стероидогенеза надпочечников, мутации CYP21A2 | Не является определяющим показателем | Не является определяющим показателем | Характерны нарушения синтеза кортизола и альдостерона, повышение 17-ОН-прогестерона; к патогенезу витамин-D-зависимого рахита не относится |
Для подтверждения типа 1А оценивают кальций, фосфат, паратиреоидный гормон, активность щелочной фосфатазы, 25(OH)D и 1,25(OH)2D, а также проводят молекулярно-генетическое исследование CYP27B1. Нормальный или высокий 25(OH)D при низком кальцитриоле особенно указывает на дефект его почечной активации. Раннее назначение кальцитриола с контролем кальциемии, фосфатемии, паратиреоидного гормона и кальциурии предотвращает прогрессирование костных деформаций.