2) отсутствия отцовской копии участка хромосомы 15q11-13 (+)
3) нарушения процесса репарации в отцовском мейозе
4) многократного увеличения повторов в участке хромосомы 15q11-13
Генетический механизм синдрома Прадера—Вилли
Синдром Прадера—Вилли обусловлен утратой экспрессии генов, расположенных в импринтированном участке 15q11–q13 и обычно экспрессируемых с отцовской хромосомы 15. В норме материнская копия этого региона эпигенетически выключена , поэтому отсутствие функционального отцовского вклада приводит к дефициту продуктов генов, включая критически важный кластер SNORD116. Именно поэтому наиболее точным из предложенных является вариант, описывающий отсутствие отцовской копии участка 15q11–q13; это может быть следствием не только делеции, но и материнской унипарентальной дисомии либо дефекта импринтинга.
Клиническая картина включает выраженную мышечную гипотонию и нарушения сосания в неонатальном периоде, затем задержку психомоторного развития, гиперфагию с прогрессирующим ожирением, гипогонадизм, низкий рост и характерные поведенческие особенности. Для лабораторного подтверждения используют анализ метилирования области 15q11–q13: при синдроме выявляется только материнский, а не нормальный смешанный материнско-отцовский профиль метилирования. После подтверждения механизма применяют хромосомный микроматричный анализ, исследование маркеров 15-й хромосомы и тестирование центра импринтинга.
Трисомия 13 вызывает синдром Патау и не связана с синдромом Прадера—Вилли. Нарушение репарации ДНК в мейозе не является самостоятельным механизмом данного заболевания, а многократное увеличение числа повторов характерно для болезней, обусловленных экспансией повторяющихся последовательностей, но не для региона 15q11–q13.
| Молекулярный механизм | Генетическая особенность | Ориентировочная частота | Подтверждающее исследование |
|---|---|---|---|
| Делеция отцовского 15q11–q13 | Потеря участка отцовской хромосомы 15 при сохранении материнской копии | Около 65–75% | Хромосомный микроматричный анализ, FISH или MLPA |
| Материнская унипарентальная дисомия 15 | Обе хромосомы 15 происходят от матери; отцовского гомолога нет | Около 20–30% | SNP-микроматрица, анализ полиморфных маркеров или STR |
| Дефект геномного импринтинга | Отцовская хромосома присутствует, но сохраняет материнский эпигенетический профиль и функционально молчит | Около 1–5% | Анализ метилирования с последующим исследованием центра импринтинга |
| Редкая структурная перестройка | Транслокация или другая перестройка нарушает регион 15q11–q13 либо его регуляцию | Редко | Кариотипирование, микроматричный анализ, FISH и молекулярное исследование |
| Синдром Ангельмана — дифференциальная диагностика | Утрата экспрессии материнского, а не отцовского вклада в 15q11–q13; клинически возможны задержка развития и нарушения речи | Отдельное заболевание | Отличающийся профиль метилирования и исследование UBE3A |
Анализ метилирования является первым тестом выбора, поскольку выявляет подавляющее большинство случаев независимо от конкретного молекулярного механизма. Установление механизма важно для оценки риска повторения в семье: при делеции и большинстве случаев унипарентальной дисомии он обычно низкий, тогда как при дефекте центра импринтинга может быть существенно выше. Медико-генетическое консультирование должно включать обсуждение особенностей наследования, репродуктивных рисков и необходимости обследования родственников при выявлении структурной перестройки или наследуемого дефекта импринтинга.