2) замены в кодонах, которые не сопровождаются изменением первичной структуры белков
3) нарушения транскрипции
4) изменения в структуре одного и того же или разных генов, которые исправляют негативный эффект прямой мутации (+)
Супрессорные мутации — это вторичные генетические изменения, которые полностью или частично компенсируют неблагоприятное действие исходной, или прямой, мутации. При этом первоначальный дефект ДНК обычно сохраняется, однако его фенотипическое проявление ослабевает за счёт восстановления синтеза функционального белка, стабилизации его структуры либо изменения активности взаимодействующего гена или метаболического пути.
Супрессия может быть внутригенной и межгенной. Внутригенная супрессорная мутация возникает в том же гене: например, вторая инсерция или делеция способна восстановить нарушенную рамку считывания, а дополнительная аминокислотная замена — компенсировать дефект укладки белка. Межгенная супрессия связана с изменением другого гена; классическим механизмом служит мутация гена транспортной РНК, позволяющая распознавать преждевременный стоп-кодон и продолжать трансляцию полипептида.
Супрессорные мутации следует отличать от обратных мутаций, при которых исходная последовательность непосредственно возвращается к нормальному варианту. Компенсирующее изменение не обязательно восстанавливает генотип дикого типа: оно прежде всего уменьшает функциональные или фенотипические последствия первичного повреждения. Поэтому правильным является определение, указывающее на изменения в том же или другом гене, исправляющие негативный эффект прямой мутации.
| Генетическое изменение | Локализация | Основной механизм | Функциональный результат |
|---|---|---|---|
| Внутригенная супрессия | Тот же ген, что и первичная мутация | Компенсация нарушения рамки считывания, структуры или активности белка | Частичное или полное восстановление функции мутантного белка |
| Межгенная супрессия | Другой ген | Изменение белка-партнёра, регулятора или компонента того же биохимического пути | Ослабление патологического фенотипа без исправления первичного гена |
| Супрессия сдвига рамки считывания | Обычно тот же ген | Вторая инсерция или делеция восстанавливает исходную рамку трансляции | Синтез белка с изменённым участком, но сохранённой дальнейшей последовательностью |
| Супрессия нонсенс-мутации | Часто ген тРНК | Модифицированная тРНК распознаёт преждевременный стоп-кодон | Продолжение трансляции и образование полноразмерного белка |
| Компенсирующая миссенс-мутация | Тот же ген или ген взаимодействующего белка | Восстановление пространственной структуры, связывания или каталитической активности | Повышение стабильности или функциональности белкового комплекса |
| Обратная мутация | Позиция первичного повреждения | Возврат мутантной последовательности к исходному варианту | Восстановление генотипа и фенотипа дикого типа |
| Синонимичная замена | Кодирующая область гена | Изменение кодона без замены кодируемой аминокислоты | Обычно не является супрессией, если не компенсирует действие другой мутации |
Выявление супрессорных мутаций имеет значение для функциональной геномики и интерпретации вариабельности клинического фенотипа у носителей одинакового патогенного варианта. Такие изменения могут выступать генетическими модификаторами, влияющими на тяжесть, возраст манифестации и пенетрантность наследственного заболевания. Экспериментальный поиск супрессоров также помогает устанавливать взаимодействия между генами и белками. Понимание компенсаторных механизмов может определять перспективные молекулярные мишени для терапии.