2) MSH1
3) MLH1
4) CHEK2
Правильный ответ — KRAS. Цетуксимаб и панитумумаб блокируют рецептор эпидермального фактора роста EGFR, подавляя передачу сигналов пролиферации через каскады RAS–RAF–MEK–ERK и PI3K–AKT. Активирующая мутация KRAS поддерживает конститутивное состояние белка KRAS, связанное с ГТФ, поэтому опухолевая клетка продолжает получать пролиферативный сигнал независимо от блокирования EGFR. В результате формируется первичная устойчивость к анти-EGFR-терапии.
Наиболее значимы мутации KRAS в экзонах 2, 3 и 4, включая кодоны 12, 13, 59, 61, 117 и 146. До назначения цетуксимаба или панитумумаба требуется исследование расширенного RAS-статуса: KRAS и NRAS должны быть без активирующих мутаций. При наличии мутации в опухолевой ткани лечение анти-EGFR-препаратами обычно не приводит к клинически значимому ответу.
Приобретённая резистентность также может возникать во время лечения вследствие клональной селекции ранее малочисленных клеток с мутацией KRAS либо появления нового мутантного субклона. Гены MLH1 и системы репарации неспаренных оснований характеризуют микросателлитную нестабильность и дефицит MMR, а CHEK2 участвует в контроле повреждений ДНК; они не являются основными предиктивными маркерами устойчивости к блокаде EGFR.
| Молекулярный статус | Механизм | Значение для терапии |
|---|---|---|
| KRAS и NRAS дикого типа | Сигнализация сохраняет зависимость от EGFR | Возможен ответ на цетуксимаб или панитумумаб при наличии других клинических показаний |
| Активирующая мутация KRAS в экзоне 2: кодоны 12 или 13 | Постоянная активация RAS–RAF–MEK–ERK независимо от EGFR | Первичная резистентность к анти-EGFR-терапии |
| Мутация KRAS в экзоне 3 или 4: кодоны 59, 61, 117, 146 | Аналогичная автономная активация внутриклеточного сигнального каскада | Также расценивается как предиктор отсутствия эффекта |
| Активирующая мутация NRAS | Активация того же сигнального пути ниже EGFR | Исключает применение анти-EGFR-препаратов в стандартных ситуациях |
| Мутация BRAF V600E | Активация последующего звена MAPK-каскада | Низкая эффективность монотерапии анти-EGFR; требуется специальная таргетная стратегия |
| Появление мутации KRAS в циркулирующей опухолевой ДНК | Клональная селекция или эволюция опухоли под давлением лечения | Признак приобретённой резистентности, полезный для молекулярного мониторинга |
| Дефицит MMR, MSI-H, потеря экспрессии MLH1 | Нарушение репарации неспаренных оснований и накопление микросателлитных ошибок | Важный маркер для иммунотерапии, но не замена обязательному тестированию RAS |
Таким образом, мутация KRAS является ключевым молекулярным предиктором неэффективности цетуксимаба и панитумумаба. Для принятия решения исследуют опухолевую ткань, а при подозрении на приобретённую резистентность может использоваться анализ циркулирующей опухолевой ДНК. Интерпретация результата должна учитывать также мутации NRAS, статус BRAF, локализацию опухоли и наличие MSI-H/dMMR. Прямого мутагенного действия препаратов на KRAS обычно не предполагают: чаще речь идёт о селекции уже существующих или возникающих устойчивых клонов.