2) биаллельным отсутствием экспрессии гена LIT1
3) биаллельной экспрессией гена TP53
4) биаллельной экспрессией гена H19
Регуляция импринтированных генов участка 11p15.5 определяется двумя независимыми центрами импринтинга. В области ICR1 (H19/IGF2) на отцовской хромосоме участок метилирован: это обеспечивает экспрессию IGF2 и подавление некодирующей РНК H19. На материнской хромосоме ICR1 неметилирован, поэтому экспрессируется H19, а IGF2 молчит.
При отцовской однородительской дисомии 11p15.5 обе копии региона имеют отцовский эпигенетический профиль. Поэтому ICR1 становится метилированным на обеих копиях, IGF2 экспрессируется с обеих аллелей, а H19 не экспрессируется ни с одной. Именно этот паттерн — биаллельная экспрессия IGF2 в сочетании с биаллельным отсутствием экспрессии H19 — соответствует варианту 1 и лежит в основе избыточного роста, макроглоссии, омфалоцеле и повышенного риска эмбриональных опухолей при синдроме Беквита—Видеманна.
Ген LIT1, также обозначаемый как KCNQ1OT1, расположен в другом импринтинговом домене — ICR2. В норме он экспрессируется с отцовской хромосомы и подавлен на материнской; при отцовской дисомии его экспрессия обычно становится биаллельной, а не отсутствует. Ген TP53 не относится к данному импринтинговому механизму. Для лабораторной диагностики используют анализ метилирования ICR1 и ICR2, а при подозрении на мозаичную однородительскую дисомию — микросателлитный или SNP-анализ и методы метилирование-чувствительной MLPA.
| Состояние | ICR1: H19/IGF2 | ICR2: KCNQ1OT1/LIT1 | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Нормальная материнская копия | ICR1 неметилирован; H19 экспрессируется, IGF2 подавлен | ICR2 метилирован; LIT1 подавлен, CDKN1C экспрессируется | Материнский эпигенетический профиль |
| Нормальная отцовская копия | ICR1 метилирован; IGF2 экспрессируется, H19 подавлен | ICR2 неметилирован; LIT1 экспрессируется, CDKN1C подавлен | Отцовский эпигенетический профиль |
| Отцовская однородительская дисомия 11p15.5 | Биаллельное метилирование ICR1, биаллельная экспрессия IGF2, отсутствие экспрессии H19 | Потеря метилирования ICR2, биаллельная экспрессия LIT1, снижение экспрессии CDKN1C | Молекулярный подтип синдрома Беквита—Видеманна; часто мозаичный |
| Изолированное увеличение метилирования ICR1 | Паттернизация обеих копий по отцовскому типу: IGF2 включён, H19 выключен | Обычно без первичного нарушения | Эпигенетический вариант синдрома Беквита—Видеманна |
| Потеря метилирования ICR2 | Как правило, без существенного изменения | Биаллельная экспрессия LIT1, снижение или отсутствие экспрессии CDKN1C | Подтип синдрома Беквита—Видеманна с иным профилем опухолевого риска |
| Потеря метилирования ICR1 | Биаллельная экспрессия H19, отсутствие или выраженное снижение экспрессии IGF2 | Обычно сохраняется нормальный родительский профиль | Паттерн, ассоциированный преимущественно с синдромом Сильвер—Расселла |
Отцовская однородительская дисомия при синдроме Беквита—Видеманна чаще является сегментной и мозаичной, поэтому результат анализа зависит от типа исследованного материала и доли патологического клона. Нормальный профиль метилирования в крови не всегда исключает мозаичное нарушение, что может потребовать исследования клеток буккального эпителия или других тканей. Выявление соответствующего эпигенетического паттерна имеет значение не только для подтверждения диагноза, но и для генетического консультирования и планирования динамического онкологического наблюдения.