2) мутации в генах трансформации ксенобиотиков
3) мутации в генах ДНК-полимераз
4) мутации в митохондриальной ДНК
Ведущим механизмом формирования хромосомной нестабильности являются дефекты систем репарации ДНК и связанных с ними контрольных точек клеточного цикла. При повреждении одно- или двунитевой ДНК, межцепочечных сшивках и остановке репликационной вилки такие клетки не устраняют повреждение либо неправильно восстанавливают разрыв. Это приводит к делециям, дупликациям, инверсиям, транслокациям, появлению анеуплоидии и микроядер, то есть к генетически нестабильному клеточному клону.
Особенно значимы нарушения гомологичной рекомбинации, репарации межцепочечных сшивок, эксцизионной репарации и сигнальных путей ответа на повреждение ДНК. Наследственные дефекты генов ATM, BRCA1/BRCA2, BLM, генов семейства FANCA–FANC и других компонентов репарации лежат в основе синдромов с повышенной частотой хромосомных аберраций и онкологических заболеваний. В лабораторной диагностике выявляют разрывы хромосом, радиальные фигуры, транслокации, выраженную вариабельность кариотипа, повышенную частоту микроядер и анеуплоидных клеток.
Мутации генов метаболизма ксенобиотиков преимущественно изменяют образование активных метаболитов и индивидуальную восприимчивость к канцерогенам, но не являются первичным дефектом репарации. Нарушения генов ДНК-полимераз могут вызывать ошибки репликации и гипермутабельность, однако для классических синдромов хромосомной нестабильности более характерен дефект восстановления повреждений и клеточного контроля. Изменения митохондриальной ДНК приводят главным образом к нарушениям энергетического обмена и тканевой дисфункции, не объясняя системную нестабильность ядерных хромосом.
| Нарушенный процесс | Примеры генов или синдромов | Основное последствие | Лабораторные признаки |
|---|---|---|---|
| Репарация двунитевых разрывов и гомологичная рекомбинация | BRCA1, BRCA2, RAD51 | Ошибочное восстановление разрывов, делеции и транслокации | Хромосомные аберрации, геномная нестабильность, повышенный риск опухолей молочной железы, яичников и других органов |
| Контроль повреждения ДНК и остановка клеточного цикла | ATM; атаксия-телеангиэктазия | Продолжение деления клеток с нерепарированными разрывами | Повышенная радиочувствительность, разрывы хромосом, иммунодефицит, неврологические проявления |
| Репарация межцепочечных сшивок | Гены семейства FANC; анемия Фанкони | Коллапс репликационных вилок и образование хромосомных разрывов | Радиальные хромосомные фигуры после воздействия митомицина C или диэпоксибутана, костномозговая недостаточность |
| Репарация двунитевых разрывов с участием хеликаз | BLM; синдром Блума | Повышенная частота рекомбинаций и обменов между сестринскими хроматидами | Высокая частота сестринских хроматидных обменов, задержка роста, иммунные нарушения, онкологическая предрасположенность |
| Нуклеотидная эксцизионная репарация | XPA–XPC; пигментная ксеродерма | Накопление ультрафиолет-индуцированных фотопродуктов | Фоточувствительность, раннее развитие опухолей кожи; хромосомная нестабильность может быть вторичным проявлением |
| Репарация неспаренных оснований | MLH1, MSH2, MSH6 | Преимущественно накопление ошибок репликации и микросателлитная нестабильность | MSI-high в опухоли, дефект белков MMR при иммуногистохимии; это отличается от классической хромосомной нестабильности |
Подтверждение синдрома проводят комплексно: используют кариотипирование, FISH, хромосомный микроматричный анализ и молекулярно-генетическое исследование панелей генов репарации. Важное диагностическое значение имеют анализ клеточного ответа на радиационное или химическое повреждение и оценка частоты хромосомных аберраций. Выявление патогенного варианта требует медико-генетического консультирования и обследования родственников. Для пациентов необходимы онкологическое наблюдение, контроль кроветворения и ограничение необоснованного воздействия генотоксичных факторов.