2) 50
3) 75 (+)
4) 25
Патогенный герминальный вариант в гене MLH1 вызывает синдром Линча — аутосомно-доминантное заболевание с высокой пенетрантностью. Белок MLH1 участвует в системе репарации неспаренных оснований ДНК (mismatch repair, MMR); утрата его функции приводит к накоплению мутаций, особенно в микросателлитных последовательностях, формированию MSI-H-фенотипа и ускоренному канцерогенезу. Совокупный риск колоректального рака у носителей патогенных вариантов MLH1 в классических исследованиях оценивается примерно в 70–80%, поэтому в тестовом задании правильным является значение 75%.
Риск является пожизненным и зависит от пола, возраста, семейной отягощённости, типа варианта и особенностей наблюдаемой популяции; в современных регистрах его оценка может быть несколько ниже из-за различий в методологии. Для опухолей при синдроме Линча характерны дефекты MMR и микросателлитная нестабильность высокой степени (MSI-H). При иммуногистохимическом исследовании обычно выявляют совместную утрату экспрессии MLH1 и PMS2, поскольку белки образуют функциональный гетеродимер; подтверждение герминального варианта имеет значение для обследования родственников и выбора интенсивного эндоскопического наблюдения.
| Генетический дефект или состояние | Ориентировочный пожизненный риск колоректального рака | Иммуногистохимический профиль | Диагностические и клинические особенности |
|---|---|---|---|
| Герминальный патогенный вариант MLH1 | Около 50–80%; классическая учебная оценка — примерно 75% | Утрата MLH1 и PMS2 | Синдром Линча; высокий риск раннего и метахронного колоректального рака, часто с семейным накоплением опухолей |
| Герминальный патогенный вариант MSH2 | Примерно 30–70% | Утрата MSH2 и MSH6 | Высокий риск колоректального рака и опухолей эндометрия, мочевых путей и других органов спектра Линча |
| Герминальный патогенный вариант MSH6 | Ориентировочно 10–45%, с различиями между мужчинами и женщинами | Утрата MSH6; MLH1, PMS2 и MSH2 сохранены | Риск колоректального рака обычно ниже, чем при дефектах MLH1/MSH2; у женщин существенен риск рака эндометрия |
| Герминальный патогенный вариант PMS2 | Примерно 8–20% | Утрата PMS2 при сохранной экспрессии MLH1 | Наименее пенетрантный вариант классического синдрома Линча; опухоли часто возникают в более позднем возрасте |
| Делеция 3′-области EPCAM | Вариабелен; при эпигенетическом выключении MSH2 может приближаться к риску при дефекте MSH2 | Утрата MSH2 и MSH6 в опухоли | Делеция приводит к метилированию промотора соседнего MSH2; риск зависит от границ делеции и степени соматического выключения гена |
| Спорадическая опухоль с метилированием промотора MLH1 | Не отражает высокий наследственный риск синдрома Линча | Утрата MLH1 и PMS2; часто MSI-H | Обычно выявляются метилирование промотора MLH1 и мутация BRAF V600E; это помогает отличить спорадический процесс от герминального дефекта MLH1 |
Выявление патогенного варианта MLH1 требует генетического консультирования и каскадного тестирования родственников первой линии. Основной метод профилактики колоректального рака — регулярная высококачественная колоноскопия с удалением аденоматозных полипов, обычно с интервалом 1–2 года, начиная с молодого возраста. Отрицательный результат исследования опухоли на MSI или сохранная экспрессия MMR-белков не исключают заболевание полностью, если клиническая и семейная картина убедительна. Для оценки наследственной природы опухоли используют совокупность данных иммуногистохимии, MSI-тестирования, анализа метилирования MLH1 и молекулярно-генетического исследования крови.