2) отцовская однородительская дисомия по хромосоме 15
3) делеция локуса 15q11-13 хромосомы 15, унаследованной от отца
4) делеция локуса 5q11-13 хромосомы 15, унаследованной от матери
Синдром Прадера–Вилли развивается при утрате экспрессии генов отцовского происхождения в импринтированном участке 15q11–q13. Наиболее частым молекулярным механизмом является делеция этого региона на отцовской хромосоме 15, а второй по частоте причиной служит материнская однородительская дисомия хромосомы 15, выявляемая примерно в 20–25% случаев. При этом обе копии хромосомы 15 наследуются от матери, а отцовская копия отсутствует.
Патогенез связан с геномным импринтингом — эпигенетическим механизмом, при котором активность ряда генов зависит от их родительского происхождения. В области 15q11–q13 некоторые гены в норме экспрессируются преимущественно или исключительно с отцовской хромосомы. При материнской однородительской дисомии обе копии имеют материнский профиль метилирования, поэтому функционально активные отцовские аллели отсутствуют, что и формирует фенотип синдрома Прадера–Вилли.
Для лабораторного подтверждения заболевания обычно применяют исследование метилирования участка 15q11–q13, позволяющее выявить подавляющее большинство случаев независимо от конкретного механизма. Для разграничения делеции, однородительской дисомии и дефекта центра импринтинга дополнительно используют микроматричный анализ, исследование полиморфных маркеров родителей и ребёнка либо другие методы молекулярно-генетической диагностики.
| Молекулярный механизм | Ориентировочная частота | Ключевая особенность |
|---|---|---|
| Делеция 15q11–q13 отцовского происхождения | Около 65–75% | Утрата участка отцовской хромосомы с генами, необходимыми для нормальной экспрессии |
| Материнская однородительская дисомия хромосомы 15 | Около 20–30% | Обе хромосомы 15 происходят от матери, отцовская копия отсутствует |
| Дефект импринтинга | Около 1–3% | Отцовская хромосома приобретает патологический материнский эпигенетический профиль |
| Исследование метилирования 15q11–q13 | Диагностический тест первой линии | Выявляет отсутствие нормального отцовского профиля экспрессии независимо от большинства причин |
| Микроматричный анализ | Уточняющий метод | Позволяет обнаружить делецию и в ряде случаев участки гомозиготности, указывающие на однородительскую дисомию |
| Анализ полиморфных маркеров | Уточнение происхождения хромосом | Подтверждает наличие двух материнских копий хромосомы 15 |
| Отцовская однородительская дисомия | Не является причиной синдрома Прадера–Вилли | Нарушение противоположного родительского импринтинга связано прежде всего с синдромом Ангельмана |
Клинически синдром Прадера–Вилли характеризуется выраженной мышечной гипотонией и нарушениями кормления в младенчестве, а позднее — гиперфагией, склонностью к ожирению, гипогонадизмом и задержкой развития. Установление конкретного молекулярного механизма имеет значение для медико-генетического консультирования, поскольку риск повторения заболевания различается при делеции, однородительской дисомии и дефектах центра импринтинга. Поэтому после подтверждения аномального профиля метилирования целесообразно проводить уточняющую молекулярно-генетическую диагностику.